北京枸橼酸伊沙佐米胶囊III期临床试验-初诊多发性骨髓瘤患者初始治疗后口服Ixazomib维持疗法研究

登记号	CTR20180718	试验状态	进行中
申请人联系人	谭晶晶	首次公示信息日期	2018-11-20
申请人名称	Millennium Pharmaceuticals,Inc./ Haupt Pharma Amareg GmbH/ Fisher Clinical Services GmbH/ 武田药品（中国）有限公司

登记号	CTR20180718
相关登记号	CTR20170038
药物名称	枸橼酸伊沙佐米胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	未接受过干细胞移植(SCT)治疗的初诊多发性骨髓瘤(NDMM)
试验专业题目	一项未接受干细胞移植的初诊多发性骨髓瘤患者初始治疗后接受口服Ixazomib维持疗法的III期随机安慰剂对照双盲研究
试验通俗题目	初诊多发性骨髓瘤患者初始治疗后口服Ixazomib维持疗法研究
试验方案编号	C16021；修正案06	方案最新版本号	修正案08
版本日期:	2020-09-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	谭晶晶	联系人座机	065-68089631	联系人手机号
联系人Email	Jingjing.tan@takeda.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-武田亚洲开发中心私人有限公司 21启奥城路 核苷北塔4楼，新加坡	联系人邮编	100027

在经初始治疗后有显著缓解（完全缓解[CR]、非常好的部分缓解[VGPR]或部分缓解[PR]）和未经过SCT的NDMM患者中，确定Ixazomib维持治疗与安慰剂相比对无进展生存期（PFS）(定义为从随机化至发生疾病进展（PD）或全因死亡的时间）的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据标准条件确诊为症状性NDMM的18岁或以上成年男性或女性患者。 2 完成了6至12个月（± 2周）的初始治疗，患者在该期间接受治疗至最佳缓解，定义为在达到M蛋白最小值后保持2个周期的最佳缓解。 3 在该初始治疗后按照IMWG统一反应标准2011版记录的显著缓解（PR、VGPR、CR） 4 女性患者：在筛选访视前绝经至少1年，或接受手术绝育，或若为有生育能力的女性，同意从签署知情同意书至研究药物末次给药后90天内同时使用2种有效的避孕方法，或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。男性患者，即使已手术绝育（即输精管结扎术后）：同意在整个研究期间至研究药物末次给药后90天内使用有效的屏障避孕法，或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。 5 进行任何不是标准治疗一部分的研究相关程序前必须获得自愿的书面知情同意书，患者可在任何时候撤回知情同意，不影响未来治疗。 6 可获得完整记录：初始疾病状态、初始治疗和缓解的细节；诊断时的细胞遗传学评估（诊断后进行的细胞遗传学评估需获得Millennium项目临床医生或指定人员的同意）；诊断时的ISS分期（需要β2-微球蛋白和血清白蛋白结果）。 7 东部肿瘤协作组体能状态0至2级。 8 用于研究要求采血的适当静脉通道，采集特定量样本的知情同意。 9 患者愿意且能够遵守研究访视计划及其他方案要求，包括血样采集和骨髓穿刺。 10 患者进入研究时必须满足以下临床实验室标准：未经生长因子支持，中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,000/mm3，血小板计数≥ 75,000/mm3。在随机化前3天不允许血小板输注以帮助患者达到合格标准。总胆红素≤1.5 正常范围上限（ULN）。丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤3 x ULN。计算的肌酐清除率≥ 30 mL/min（采用Cockroft-Gault公式）。
排除标准	1 多发性骨髓瘤在初始治疗后复发或对初始治疗无反应。 2 既往SCT。 3 随机化前14天内进行放射治疗。 4 在随机化前5年内进行另一种恶性肿瘤的诊断或治疗，或另一种恶性肿瘤的既往诊断，且有证据显示仍存在残留疾病。任何类型非黑色素瘤皮肤癌或原位癌患者若进行完整切除则不排除。 5 在筛选期间处于泌乳期和哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性患者。 6 随机化前14天内进行大手术。 7 中枢神经系统受累。 8 随机化前14天内需要静脉抗生素治疗的感染或其他严重感染。 9 诊断为Waldenstrom巨球蛋白血症、POEMS（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌失调、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变）综合征、浆细胞白血病、原发性淀粉样变性、骨髓增生异常综合征或骨髓增生综合征。 10 目前未控制的心血管疾病，包括未控制的高血压、未控制的心律失常、无法控制的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或过去6个月内心肌梗死的证据。 11 研究随机化前14天内使用CYP3A强诱导剂（利福平、利福喷汀、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）全身治疗，或使用圣约翰草。 12 仍在进行的或活动性感染，已知人免疫缺陷病毒阳性，活动性乙型或丙型肝炎感染。 13 伴发全身性疾病或其他严重并发疾病，研究者认为患者不适合进入此研究，或显著干扰规定的治疗方案的安全性和毒性的适当评估（如伴疼痛的1级，或任何原因的2级或更高级PN）。 14 限制患者依从研究要求的精神疾病／社会状况。 15 已知对任何研究药物、其类似物，或任何药物各种剂型的辅料过敏。 16 无法吞咽口服药物，不能或不愿意遵守药物给药要求，或可能干扰口服吸收或治疗耐受性的GI手术操作。 17 随机化前30天内接受任何在研产品治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:枸橼酸伊沙佐米胶囊（曾用名：Ixazomib胶囊，MLN9708胶囊） 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态Ixazomib胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。 2 中文通用名:枸橼酸伊沙佐米胶囊（曾用名：Ixazomib胶囊，MLN9708胶囊） 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态Ixazomib胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。 3 中文通用名:枸橼酸伊沙佐米胶囊（曾用名：Ixazomib胶囊，MLN9708胶囊） 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态Ixazomib胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。 4 中文通用名:枸橼酸伊沙佐米胶囊（曾用名：Ixazomib胶囊，MLN9708胶囊） 英文通用名:IxazomibCitrateCapsules 商品名称:恩莱瑞 剂型:胶囊剂 规格:0.5mg,2.3mg,3mg和4mg 用法用量:口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药Ixazomib胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。 用药时程:治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态匹配的安慰剂胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。 2 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态匹配的安慰剂胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。 3 中文通用名:安慰剂胶囊 用法用量:胶囊剂；规0.5mg,2.3mg,3mg和4mg；口服，每28天周期的前3周每周一次（第1，8和15天），给药盲态匹配的安慰剂胶囊，随后1周不给药。第1至4周期给药剂量每次3mg。如患者耐受，此后剂量递增至每次4mg，据相关毒性调整剂量。用药时程：治疗约24个月或至患者出现PD或无法接受毒性，以先发者为准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 每4周一次，从随机化至首次发生PD或任何原因所致死亡时，以先发生者为准。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 从随机化至死亡时,在分析时未证实死亡的患者将删失至最后已知存活的日期。 有效性指标 2 PD前或至随后治疗获得或维持的最佳缓解（包括PR、VGPR和CR） 治疗期间和CR持续期间。CR的持续时间定义为从随机化日期（对于在随机化时获得CR者）或CR日期（在治疗阶段获得CR者）至首次记录PD日期的时间。 有效性指标 3 至疾病进展时间 从随机化日期至首次记录到PD日期时 有效性指标 4 无进展生存期2 每12周一次，从随机化至下一线治疗期间客观疾病进展或任何原因所致死亡时 有效性指标 5 TTNT 从随机化日期至下一线抗肿瘤治疗的首次给药日期 有效性指标 6 至下一线治疗结束的时间 从随机化日期至下一线抗肿瘤治疗的末次给药日期 有效性指标 7 下一线治疗的持续时间 定义为下一线治疗的启动日期至下一线治疗的最后一次给药日期。 有效性指标 8 新发原发恶性肿瘤的发病率 从研究药物给药至患者死亡或申办者终止研究 有效性指标 9 采用NGS，由MRD阳性至MRD阴性的转换率，或者MRD阴性的维持 对于进入研究时获得证实CR的患者，将在筛选时收集用于MRD的BMA样本。对于所有其他患者，当怀疑患者获得了CR时，将在研究期间的任何时间收集用于MRD的BMA样本。 有效性指标 10 以单个或多个细胞遗传学异常为特征的细胞遗传学高危人群的总生存期和PFS，包括但不限于携带del17、t（4; 14）或t（14; 16）的患者 将采用与ITT人群中PFS和OS相似的方法分析高危人群的总生存期和PFS 有效性指标 11 由东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态测量的长期安全性和耐受性、AE、严重不良事件（SAE）以及临床实验室值的评估 研究药物首次给药至研究药物最后一次给药后30天 安全性指标 12 通过EORTC QLQ-C30量表整体健康领域测量的健康相关生活质量 筛选时及开始研究后每四周一次 有效性指标 13 虚弱状态与PFS和OS之间的相关性 筛选时 有效性指标 14 Ixazomib血浆浓度-时间数据 第1周期第1天给药后1和4小时，第1周期第8、15天给药前；第2和5周期第1、8天给药前；第3,4,6-10周期第1天给药前。 安全性指标 15 在后续每月一次访视时分级的PN事件的痊愈时间和改善时间，直至PN痊愈、启动替代性抗肿瘤治疗，或PD后6个月，以先发生者为准 每4周一次，从随机化至1）PN缓解，2）开始二线替代性抗肿瘤治疗，或3）发生PD后6个月,以先发生者为准。 有效性指标

1	姓名	陈文明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-85231000	Email	13910107759@163.com	邮政地址	北京市-北京市-选择省
	邮编	100020	单位名称	首都医科大学附属北京朝阳医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京朝阳医院	陈文明	中国	北京	北京
2	上海长征医院	傅卫军	中国	上海	上海
3	北京大学第三医院	刘彦	中国	北京	北京
4	中国医学科学院北京协和医院	李剑	中国	北京	北京
5	上海交通大学医学院附属瑞金医院	糜坚青	中国	上海	上海
6	上海交通大学医学院附属仁济医院	钟璐	中国	上海	上海
7	江苏省人民医院	陈丽娟	中国	江苏	南京
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	张东华	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2018-06-11
2	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2019-07-08
3	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2019-07-08
4	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2020-12-07

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 105 ； 国际: 796 ；
已入组人数	国内: 40 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-01-24；     国际：2015-03-17；
第一例受试者入组日期	国内：2019-02-21；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；