天津ZanubrutinibII期临床试验-BGB 3111用于复发性或难治性边缘区淋巴瘤的II期开放性研究

登记号	CTR20180823	试验状态	进行中
申请人联系人	李越	首次公示信息日期	2018-11-07
申请人名称	百济神州（北京）生物科技有限公司

登记号	CTR20180823
相关登记号	CTR20160204,CTR20170091,CTR20160890,CTR20160888,CTR20170208,CTR20170965,CTR20180193,
药物名称	Zanubrutinib
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性边缘区淋巴瘤
试验专业题目	一项zanubrutinib（BGB 3111）用于复发性或难治性边缘区淋巴瘤的II期、开放性研究
试验通俗题目	BGB 3111用于复发性或难治性边缘区淋巴瘤的II期开放性研究
试验方案编号	BGB-3111-214；版本号1.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2020-06-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李越	联系人座机	4008203-159	联系人手机号
联系人Email	ClinicalTrials@beigene.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国门外大街甲6号, 中环世贸中心D座26层	联系人邮编	102206

主要目的：由IRC 根据Lugano评估标准确定的ORR来评价 zanubrutinib在R/R MZL 患者中的有效性。次要目的：根据Lugano评估标准评价zanubrutinib在 R/R MZL患者中的有效性：ORR、PFS、OS、DOR、TTR、TTF、至MZL下一线治疗的时间；评价患者报告结果；确定zanubrutinib的安全性；确定zanubrutinib的药代动力学参数探索性目的：由IRC根据Cheson 1999确定的ORR

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学确认的边缘区淋巴瘤（MZL）包括脾（MZL）、淋巴结MZL和结外MZL（淋巴结MZL受试者将不多于30例）。胃部MZL必须为幽门螺杆菌 (H. pylori) 阴性，或幽门螺杆菌 (H. pylori) 阳性，但经抗生素治疗后保持疾病稳定、进展或复发。血清免疫电泳筛选结果显示单克隆尖峰的患者还需排除华氏巨球蛋白血症的疑似诊断。 2 受试者接受过至少1线含CD20单抗的既往治疗（单药或化疗联合免疫治疗），且接受最近的系统治疗后未获得至少部分缓解（PR），或在治疗后确认发生疾病进展。 3 根据研究者评估，如果受试者具有一个或多个以下症状，目前需要接受系统性治疗：a.因进展性或巨块结节型病灶所致局部症状 b.因进展性或巨块型病灶导致正常器官功能受累 c.出现全身性B症状(即,发热、体重减轻、盗汗) d.出现症状性结外病灶,如积液 e.因广泛性骨髓浸润、自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症或脾功能亢进所致血细胞减少 f.疾病节奏加快。 4 受试者需要提供已有肿瘤组织或者同意进行粗针穿刺或切除获得新鲜肿瘤肿瘤组织（约10至15张未染色的福尔马林固定、石蜡包埋的切片或组织）。 5 计算机化断层成像/核磁共振成像（CT或MRI）显示可测量病灶。可测量病灶定义为至少一个结节性病灶的最长径>1.5厘米和/或至少一个结节外病灶的最长径>1.0厘米，而且病灶在2个垂直方向上清晰可测。 6 东部肿瘤协作组织（ECOG）的体能状态评分为0、1或2 7 预期寿命≥6个月 8 骨髓造血功能充分： a. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1×109/L（允许使用生长因子），而对于存在骨髓侵润的MZL患者，必须满足ANC ≥ 0.75×109/L 。 b. 血小板≥ 75×109/L（可以不是输血后结果），而对于存在骨髓侵润的MZL患者，必须满足血小板 ≥ 50×109/L 。 9 器官功能充分： a. 肌酐清除率≥30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式估算，或通过核医学扫描或24-小时尿液收集测量）。 b. 天门冬氨酸氨基转移酶/血清谷草转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶/血清谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN），除非确定以上异常是由MZL导致。 c. 血清总胆红素 10 具有生育能力的女性患者在筛选时妊娠检测结果必须为阴性，且必须在研究药物zanubrutinib首次给药前、研究治疗期间以及末次给药后≥90天使用高效避孕方法。具体方法包括： a. 与抑制排卵有关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕 i. 口服、阴道内或透皮 b. 仅与孕激素有关的抑制排卵的激素避孕 ii. 口服、注射或可植入 c. 宫内节育器 d. 宫内激素释放系统 e. 双侧输卵管结扎 f. 伴侣输精管切除术(假设行输精管切除术的伴侣是参加研究的具有生育能力女性的唯一性伴侣且该行输精管切除术的伴侣已经收到手术成功的医学评估) g. 禁欲（定义为在与研究治疗相关的整个风险期间，即从研究药物首次给药前一天开始、研究期间以及最后一次服用zanubrutinib后 ≥ 90天禁止异性性交）。仅应在完全禁欲符合患者日常和偏好的生活方式的情况下将其作为避孕方法。研究用药品暴露期间定期禁欲（例如，日历避孕法、排卵期避孕法、安全期避孕法或排卵后避孕法）、禁欲声明和体外射精不属于可接受的避孕方法。 需注意，屏障避孕（包括含有或不含有杀精剂的男性和女性避孕套）不视为高效的避孕方法，如果使用，该方法必须联合上述另一种可接受的方法使用。 绝经后状态定义为在其他医学原因干扰下12个月无月经。对于不使用激素避孕或激素替代疗法的妇女，可通过绝经后产生的高水平促卵泡激素来确认绝经后状态。然而，在闭经未达12个月的情况下，单独测量高水平促卵泡激素无法充分说明已经绝经。 11 男性患者如果输精管被切除，或同意在研究治疗期间和末次zanubrutinib给药后 ≥ 90天联合使用屏障避孕和上述方法，则符合入选条件。 12 能够提供书面知情同意书并且能理解和遵守本研究的各项要求。
排除标准	1 已知转化为侵袭性淋巴瘤，例如大细胞淋巴瘤。出现疑似临床转化时需要在患者入组前对疑似部位进行活检，以确认不存在转化。 2 存在临床重大心血管疾病包括： a. 筛选前6个月内发生心肌梗死； b. 筛选前3个月内发生不稳定型心绞痛；c. 存在纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭（附录3）； d. 存在有临床意义的心律失常史（例如，持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转性室性心动过速）； e. Fridericia公式（QTcF）校正的QTc>480 msecs； f. 莫氏II型二度或三度心传导阻滞病史，未佩戴永久起搏器； g. 筛选时未经控制的高血压，是指至少2次连续血压测量显示收缩压>170mm Hg、舒张压>105mm Hg。h.(仅限法国)射血分数＜45%的患者不得入组研究。 3 进入研究前2年内存在其他恶性肿瘤，但可治愈性的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈或乳腺原位癌, 或局部Gleason评分为6的前列腺癌除外。 4 具有严重出血性疾病病史，如血友病A、血友病B、血管性血友病(von Willebrand disease)或需要输血或其他医疗干预的自发性出血病史。 5 首次研究药物给药前180天内具有卒中或颅内出血病史 。 6 患有重度或衰竭性肺部疾病。 7 无法吞咽胶囊或疾病显著影响胃肠功能，如吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、炎症性肠道疾病或部分或完全肠梗阻。 8 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。 9 已知淋巴瘤导致中枢神经系统（CNS）受累。 10 在研究者看来，存在基础医学状况导致研究药物服用产生风险，或者对毒性或不良事件的解读存在混淆。 11 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或血清学状态反映存在活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染，如下： a. 检测到乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）。对于HBcAb阳性但HBsAg阴性的患者，如果检测不到HBV脱氧核糖核酸 (DNA) ( 12 研究药物首次给药前4周内进行过大型手术。 13 既往接受过Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗。 14 既往针对MZL治疗的末次给药与研究药物首次给药时间间隔≤21天，包括以下额外标准： a. 研究药物首次给药28天内接受单克隆抗体基础治疗； b. 研究药物首次给药180天内接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗； c. 研究药物首次给药28天内接受具有抗肿瘤作用的任何中草药治疗；d. 研究药物首次给药12个月内接受过异基因造血干细胞移植。 15 研究药物首次给药前21天内接受过任何非MZL适应症相关的化疗或放疗。 16 既往抗癌治疗的毒性尚未恢复至≤1级（脱发、ANC和血小板计数除外；ANC和血小板计数见入选标准9） 17 妊娠或哺乳期女性。 18 研究药物首次给药前35天内接种过活性疫苗。 19 持续酗酒或药物成瘾。 20 对zanubrutinib或zanubrutinib相关的任何其他成分存在超敏反应。 21 需要持续接受强效CYP3A抑制剂或诱导剂。 22 在参与本研究的过程中Zanubrutinib首次给药前30天内接受试验药或计划在研究期间接受另一种试验药。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Zanubrutinib 用法用量:Zanubrutinib给药，每次口服两粒80mg胶囊，每天两次(每次160mg），饭前饭后服用皆可。患者每天大约在同一时间用水同服zanubrutinib，连续给药间隔至少8小时。任何时间不应打开、破碎或咀嚼zanubrutinib胶囊。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要终点是IRC根据Lugano标准评估的ORR（CR+PR） 筛选期，第12周，第24周，第36周，第48周，之后每6个月（第72周，第96周等） 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 次要终点包括由研究者根据Lugano标准评估的ORR，及由IRC根据Lugano 通过PET 所确定的PFS、OS、DOR、TTR、TTF、至MZL下一线治疗时间、患者报告结果（PRO）和zanubrutinib在R/R MZL患者中的安全性等。 筛选期，第12周，第24周，第36周，第48周，之后每6个月（第72周，第96周等） 有效性指标+安全性指标

1	姓名	齐军元	学位	医学博士	职称	副主任
	电话	18622662361	Email	qi_jy@yahoo.com	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300041	单位名称	中国医学科学院血液学研究所血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液学研究所血液病医院	齐军元	中国	天津	天津
2	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南	郑州
3	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江	杭州
4	北京大学第三医院	克晓燕	中国	北京	北京
5	BOX HILL HOSPITAL	ELIZA HAWKES	澳大利亚	Victoria	Melbourne
6	PRINCESS ALEXANDRA HOSPITAL	SALLY MAPP	澳大利亚	Queensland	Brisbane
7	THE SAINT GEORGE HOSPITAL- KOGARAH	SHIR-JING HO	澳大利亚	New South Wales	Kogarah
8	TEXAS ONCOLOGY-TYLER-LONGVIEW	HABTE YIMER	美国	Texas	Tyler
9	THE CHARLOTTE-MECKLENBURG HOSPITAL AUTHORITY	BEI HU	美国	North Carolina	Charlotte
10	H. LEE MOFFITT CANCER CENTER AND RESEARCH INSTITUTE, INC	LEIDY ISENALUMHE	美国	Florida	Tampa
11	EMORY HEALTHCARE - THE EMORY CLINIC	JEAN KOFF	美国	Georgia	Atlanta
12	ROCKY MOUNTAIN CANCER CENTERS - BOULDER	DAVID ANDORSKY	美国	Colorado	Boulder
13	ILLINOIS CANCER SPECIALISTS(CHICAGO)	LEONARD KLEIN	美国	Illinois	Chicago
14	TEXAS ONCOLOGY- AUSTIN CENTRAL	JASON MELEAR	美国	Texas	Austin
15	SOUTHERN CANCER CENTER, PC	MICHAEL MESHAD	美国	Alabama	Mobile
16	VIRGINIA ONCOLOGY ASSOCIATES - HAMPTON	CELESTE BREMER	美国	Virginia beach	Virginia
17	BLUE RIDGE CANCER CARE (ONCOLOGY AND HEMATOLOGY ASSOCIATES OF SOUTHWEST VIRGINIA)	AMANDA TWARDY	美国	Roanake	Virginia
18	HOPITAL DE LA CONCEPTION - APHM	RéGIS COSTELLO	法国	Provence	Marseille
19	CENTRE HOSPITALIER DéPARTEMENTAL LES OUDAIRIES	NADINE MORINEAU	法国	Vendée	La Roche sur Yon, V
20	IRCCS POLICLINICO SAN MATTEO, UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PAVI	LUCA ARCAINI	意大利	San Matteo	Pavia
21	UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MODENA-AZIENDA OSPEDALIERE POLICLINCO	ROBERTO MARASCA	意大利	Emilia-Romagna	Modena
22	AZIENDA OSPEDALIERA S MARIA DI TERNI	ANNA MARINA LIBERATI	意大利	Terni	Umbria
23	AZIENDA SOCIO SANITARIA TERRITORIALE GRANDE OSPEDALE METROPOLITANO NIGUARDA	ALESSANDRA TEDESCHI	意大利	Milano	Milano
24	OSPEDALE SANT' EUGENIO	GIOVANNI DEL POETA	意大利	Lazio	Rome
25	UNIVERSITY COLLEGE HOSPITAL	KIRIT ARDESHNA	英国	London	Bloomsbury
26	BEATSON WEST OF SCOTLAND CANCER CENTRE	PAMELA MCKAY	英国	Scotland	Glasgow
27	ROYAL MARSDEN HOSPITAL	SUNIL IYENGAR	英国	London	London
28	THE CHRISTIE HOSPITAL	KIM LINTON	英国	Manchester	Manchester
29	SINGLETON HOSPITAL	UNMESH MOHITE	英国	Wales	Swansea
30	ST JAMES'S INSTITUTE OF ONCOLOGY	ROGER OWEN	英国	West Yorkshire	Leeds
31	UNIVERSITY HOSPITAL OF WALES	SIMONA GATTO	英国	Wales	Cardiff
32	FAKULTNI NEMOCNICE KRALOVSKE VINOHRADY	HEIDI MOCIKOVA	捷克共和国	Prague	Prague
33	INJE UNIVERSITY BUSAN PAIK HOSPITAL - INTERNAL MEDICINE	WON SIK LEE	韩国	Busan Gwang'yeogsi	Busan
34	UNIVERSITY OF VIRGINIA HEALTH SYSTEM (CARDIOVASCULAR & PULMONARY REHABILITATION AND WELLNESS)	CRAIG PORTELL	美国	Virginia	Charlottesville
35	CLINICAL RESEARCH ALLIANCE	MORTON COLEMAN	美国	New York	Lake Success
36	CHU HOPITAL LYON SUD	EMMANUEL BACHY	法国	Lyon	Pierre-Bénite
37	CENTRE HOSPITALIER LE MANS	KAMEL LARIBI	法国	Sarthe	Le Mans
38	CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE NANTES-HOTEL DIEU	BéATRICE MAHE	法国	Loire-Atlantique	Nantes Cedex
39	CENTRE DE LUTTE CONTRE LE CANCER - INSTITUT BERGONIE	FONTANET BIJOU	法国	Gironde	Bordeaux
40	NECKER UNIVERSITY HOSPITAL	DAVID SIBON	法国	Paris	Paris
41	AO CITTA DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO - PRESIDIO O	FEDERICA CAVALLO	意大利	Piemonte	Torino
42	AOU MAGGIORE DELLA CARITA	GIANLUCA GAIDANO	意大利	Piemonte	Novara
43	POLICLINICO S.ORSOLA MALPIGHI, AOU DI BOLOGNA - U.O. DI MEDICINA INTERNA	PIER LUIGI ZINZANI	意大利	Emilia-Romagna	Bologna
44	AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SAN MARTINO	ROBERTO LEMOLI	意大利	Liguria	Genova
45	CONCORD REPATRIATION GENERAL HOSPITAL	JUDITH TROTMAN	澳大利亚	New South Wales	Concord
46	FLINDERS MEDICAL CENTRE	MAGDALENA SOBIERAJ-TEAGUE	澳大利亚	South Australia	Bedford PK
47	MONASH HEALTH	STEPHEN OPAT	澳大利亚	Victoria	Melbourne
48	ROYAL PERTH HOSPITAL	MICHAEL LEAHY	澳大利亚	Western Australia	Perth
49	THE TWEED HOSPITAL	ALEJANDRO ARBELAEZ	澳大利亚	New South Wales	Tweed Heads
50	PENINSULA PRIVATE HOSPITAL	PATRICIA WALKER	澳大利亚	Victoria	Frankston
51	CANBERRA HOSPITAL	DIPTI TALAULIKAR	澳大利亚	Australian Capital Territory	Garra
52	SEVRANCE HOSPITAL. YEONSEI UNIVERSITY HEALTH SYSTEM	JIN SEOK KIM	韩国	Seoul Teugbyeolsi	Seoul
53	CHU BORDEAUX - HOPITAL HAUT-LéVêQUE	KAMAL KRIMO BOUABDALLAH	法国	Bordeaux	Pessac
54	SARAH CANNON RESEARCH INSTITUTE UK	ROBERTO MARCUS	英国	London	London
55	AUCKLAND CITY HOSPITAL	PETER BROWETT	新西兰	Auckland	Auckland
56	NORTH SHORE HOSPITAL	HENRY CHAN	新西兰	Auckland	Takapuna
57	PETER MACCALLUM CANCER CENTRE	CONSTANTINE TAM	澳大利亚	Victoria	Melbourne
58	VSEOBECNA FAKULTNI NEMOCNICE V PRAZE	MAREK TRNENY	捷克共和国	Praha	Praha
59	CENTRE HOSPITALIER DE DUNKERQUE	JEAN MICHEL PIGNON	法国	Pas-de-Calais	Dunkerque
60	HOPITAL SAINT-LOUIS	CATHERINE THIEBLEMONT	法国	Paris	Paris

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液学研究所血液病医院	同意	2018-07-30
2	浙江大学医学院附属第一医院	同意	2018-08-30
3	北京大学第三医院	同意	2018-09-06
4	河南省肿瘤医院	同意	2018-10-31
5	中国医学科学院血液学研究所血液病医院	同意	2020-09-27

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 10 ； 国际: 65 ；
已入组人数	国内: 11 ； 国际: 68 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-01-22；     国际：2018-12-26；
第一例受试者入组日期	国内：2019-02-15；     国际：2019-02-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；