北京Dupilumab注射液III期临床试验-DUPILUMAB治疗中重度AD成年患者的有效性和安全性

登记号	CTR20181386	试验状态	已完成
申请人联系人	赛诺菲	首次公示信息日期	2018-11-30
申请人名称	Sanofi-aventis recherche & développement/ Sanofi winthrop industrie/ 赛诺菲（中国）投资有限公司

登记号	CTR20181386
相关登记号	暂无
药物名称	Dupilumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中重度特应性皮炎成年患者
试验专业题目	评价DUPILUMAB在中国中度至重度特应性皮炎成年患者的有效性和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照研究
试验通俗题目	DUPILUMAB治疗中重度AD成年患者的有效性和安全性
试验方案编号	EFC15116；临床研究方案1	方案最新版本号	临床试验方案修订01
版本日期:	2018-06-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	赛诺菲	联系人座机	021-22266622	联系人手机号
联系人Email	Contact-US.CN@sanofi.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区延安中路1228号静安嘉里中心办公楼3座17楼中国临床研究中心	联系人邮编	200040

主要目的： 本研究的主要目的为：与安慰剂比较，评价dupilumab单药治疗中度至重度特应性皮炎（AD）成年患者的有效性。 次要目的： 与安慰剂比较，评价dupilumab单药治疗中度至重度AD成年患者的安全性 评价dupilumab对改善患者报告结局（PRO）的作用 评价dupilumab的免疫原性 其他目的： 评价dupilumab的全身暴露 探究生物标志物和治疗反应的关系

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男性或女性，18岁或以上 2 特应性皮炎（依照美国皮肤病学会共识标准，2014）（1），且在筛选访视前已患病至少3年 3 筛选和基线访视时的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16 分 4 筛选和基线访视时的研究者总体评估（IGA）评分 ≥3分（基于0-4分IGA量表，3分为中度，4分为重度） 5 筛选和基线访视时的AD累及体表面积（BSA）≥10% 6 基线瘙痒数字评估量表（NRS）中最大瘙痒强度的平均评分≥4分 注：基线瘙痒NRS中最大瘙痒强度平均评分将根据随机化前7天中，每天的最大瘙痒强度NRS评分（每天的得分范围为0 - 10）的平均值进行计算。7天中，要求至少要有4天的评分计算基线平均分。如果原计划随机化日期前7天中，患者的报告天数低于4天，应推迟随机化，直至符合要求，但不得超出筛选的最长期限 - 35天。 7 近期（筛选访视前6个月内）病史记录显示患者对外用药物治疗效果不充分，或者从医学上不适宜使用外用药物治疗（如，有重要副作用或安全性风险）； 注： -t治疗效果不充分定义为：即使中-高效外用皮质类固醇（TCS）每日治疗方案（±外用钙调磷酸酶抑制剂[TCI]，如适用）治疗至少28天，或至产品处方信息中的最大推荐疗程（如，超强效TCS – 14天）（以其中较短者为准）时，仍未能达到或保持疾病缓解状态或低疾病活动状态（相当于IGA 0分[＝无]-2分[＝轻度]）。 -t有过去6个月内接受过AD全身性治疗（充足剂量、充足疗程）记录的患者也视为外用药物治疗疗效不充分者，经过适当药物洗脱，并得到申办者批准后，可入选接受dupilumab治疗。 -t重要副作用或安全性风险是指，经研究者或患者主治医生评估，超过潜在治疗获益的副作用或风险，包括治疗不耐受、过敏反应、显著皮肤萎缩，以及全身反应。 -t可接受的病史记录包括记录外用药物治疗处方和治疗结局的当时病历，或者研究者与患者主治医生沟通的记录。如果记录不充分，可在获得此类相关资料（即，患者接受中-高效TCS [±TCI]治疗28天后显示治疗失败）后，对可能进入研究的患者重新进行一次筛选。 8 基线访视前，已至少连续7天涂用稳定剂量外用润肤剂（保湿剂），每日两次（注：有关润肤剂的限制说明，参见E 07）（参见8.2 节外用润肤剂的背景治疗） 9 自愿并能遵守全部研究中心访视，以及研究相关程序 10 能理解并完成研究相关调查问卷 11 签署书面知情同意书
排除标准	1 曾参与过之前开展的dupilumab临床研究 2 基线访视前8周或者5个半衰期（如果已知半衰期）（以时间较长者为准）内，接受过研究性药物治疗 3 基线访视前4周内使用过以下任何一种治疗，或者研究者认为，研究治疗的前4周内，有可能需要接受以下治疗： -t免疫抑制剂/免疫调节药物（如，全身性皮质类固醇、环孢素、霉酚酸酯、干扰素γ （IFN-γ）、Janus激酶抑制剂、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤） -tAD光疗 4 基线访视前1周内，接受过TCS或TCI治疗 5 基线访视前4周内，接受过全身性中药（TCM）治疗，或者，基线访视前1周内，接受过外用TCM治疗。 6 接受以下生物制剂治疗： -t任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗：基线访视前6个月内，或者直到淋巴细胞计数恢复正常（以时间较长者为准） -t其它生物制剂：基线访视前5个半衰期（如果半衰期已知）或16周（以时间较长者为准）内 7 筛选期内才开始使用处方保湿剂或含有添加剂（如神经酰胺、透明质酸、尿素，或者丝聚蛋白分解产物）的保湿剂治疗AD（如果筛选访视前，患者已经开始使用此类保湿剂，则可以稳定剂量继续使用） 8 基线访视前4周内，定期使用人工日光浴棚/室（每周2次以上） 9 计划或预期将在研究治疗期间使用任何禁用药物（参见8.8.1 节），或进行任何研究禁止的治疗程序 10 基线访视前12周内，接受过活（减毒）疫苗治疗 11 基线访视前2周内，患慢性活动性或急性感染需要抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原虫药，或者抗真菌药的全身性治疗，或者基线访视前1周内患有浅表皮肤感染。注：感染消退后，可重新对患者进行筛选 12 有已知或疑似免疫抑制病史，包括侵袭性机会性感染病史（如组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病和曲霉病），即使感染已消退；或者不寻常的频发性、复发性或长期感染（根据研究者的判断） 13 患有活动性结核病（TB）、潜伏性未治疗的结核病，或者有潜在治疗不完全的结核病或非结核性分枝杆菌感染病史的患者，除非有明确的专科医生记录，证明患者已经得到充分治疗，并且目前可以开始接受生物制剂治疗（根据研究者和/或感染疾病专科医生的医学判断）。如果监管当局或伦理委员会要求，将按照当地指南进行结核病检测 14 人免疫缺陷病毒（HIV）感染病史，或者筛选时的HIV血清学结果呈阳性 15 在筛选时，患有活动性肝炎，或者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或者乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性+乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性，或者丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性（如果需要，通过HCV RNA阳性证实）者。 16 基线时，存在IMP停药标准（参见10.3节）中列出的任意情况 17 存在可能干扰研究评估的皮肤合并症 18 筛选访视前5年内有恶性肿瘤史，除外完全治愈的原位宫颈癌，和完全治愈且消退的非转移性皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌 19 确诊活动性内寄生虫感染；疑似内寄生虫感染或有感染高风险，除非随机化前，临床评估和（必要时）实验室评估已排除活动性感染 20 筛选访视的2年内，有酒精或药物滥用史 21 同时患有其他严重疾病，根据研究者的判断可能对患者参与本研究产生不利影响，包括但不限于：预期寿命较短者、未控制的糖尿病患者（HbA1c ≥ 9%）、患有心血管疾病（如III或IV级心力衰竭，根据纽约心脏协会分级）、严重肾脏疾病（如正在接受透析的患者）、肝胆疾病（如Child-Pugh B级或C级）、神经系统疾病（如脱髓鞘疾病）、重要的活动性自身免疫性疾病（如狼疮、炎性肠病、类风湿性关节炎等），以及其它严重内分泌、胃肠道、代谢、肺或淋巴系统疾病患者。由于该标准被排除的患者，具体理由将在研究文件（病历、病例报告表[CRF]等）中注明 22 任何其他医学或心理状况（包括筛选时的相关实验室异常），经研究者判断，可能提示新的和/或目前了解尚不充分的疾病，可能因患者参与本临床试验使得他/她处于不合理风险中，可能会导致患者的参与结果不可靠，或者可能会干扰研究评估。由于该标准被排除的患者，具体理由将在研究文件（病历、CRF等）中注明 23 患者参与本研究期间，计划或预期将要进行重大外科手术 24 患者为研究组成员或他/她的直系亲属 25 妊娠或哺乳妇女，或者计划在研究期间妊娠或哺乳的妇女 26 未采取高效避孕措施和/或不愿或不能进行妊娠试验的有生育能力的女性（WOCBP）（参见附录A避孕指南）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Dupilumab 用法用量:针剂：规格300mg/2ml；皮下注射，每两周一次，每次300mg，首剂600mg；用药时程：16周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:针剂：规格2ml；皮下注射，每两周一次，每次2ml，首剂4ml；用药时程：16周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到IGA为 0至1分（5分量表），且较基线下降≥2分的患者比例 第16周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到EASI-75疗效（EASI评分较基线降低≥75%）的患者比例 基线至第16周 有效性指标 2 每日峰值瘙痒NRS的周平均值降低≥4的患者比例 基线至第16周 有效性指标 3 每日峰值瘙痒NRS的周平均值降低≥3的患者比例 基线至第16周 有效性指标 4 每日峰值瘙痒NRS的周平均值的百分比变化 基线到第16周 有效性指标 5 EASI评分的百分比变化 基线到第16周 有效性指标 6 AD累及的BSA百分比的变化 基线到第16周 有效性指标 7 皮肤病生活质量指数（DLQI）的变化 基线到第16周 有效性指标 8 患者湿疹自我评价（POEM）的变化 基线到第16周 有效性指标 9 每日峰值瘙痒NRS的周平均值的百分比变化 基线到第2周 有效性指标 10 每日峰值瘙痒NRS的周平均值的变化 基线到第16周 有效性指标 11 EuroQol五维调查问卷（EQ-5D）的绝对变化和百分比变化 基线至第16周 有效性指标 12 IGA评分降低≥2的患者比例 基线至第16周 有效性指标 13 达到EASI-50（与基线相比较改善≥50%）的患者比例 第16周 有效性指标 14 达到EASI-90（与基线相比较改善≥90%）的患者比例 第16周 有效性指标 15 IGA为 0至1分且较基线下降≥2分的患者比例 基线至第16周 有效性指标 16 EASI评分的绝对值变化和百分比变化 基线至第16周 有效性指标 17 每日峰值瘙痒NRS评分的周平均值的绝对值变化和百分比变化 基线至第16周 有效性指标 18 瘙痒分类量表中回答“无瘙痒”或“轻度瘙痒”的患者比例 第16周 有效性指标 19 因病缺勤/缺课的天数和患者比例 基线至第28周 有效性指标

1	姓名	张建中	学位	医学硕士	职称	教授
	电话	18001315877	Email	rmzjz@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	张建中	中国	北京市	北京市
2	北京大学第三医院	张春雷	中国	北京市	北京市
3	首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰	中国	北京市	北京市
4	中国医科大学附属第一医院	高兴华	中国	辽宁省	沈阳市
5	中南大学湘雅二医院	陆前进	中国	湖南省	长沙市
6	浙江大学医学院附属第二医院	郑敏	中国	浙江省	温州市
7	中国医科大学附属盛京医院	韩秀萍	中国	辽宁省	沈阳市
8	首都医科大学附属北京同仁医院	杨秀敏	中国	北京市	北京市
9	西安交通大学第二附属医院（西北医院）	耿松梅	中国	陕西省	西安市
10	济南市中心医院	党宁宁	中国	山东省	济南市
11	上海市皮肤病医院	丁杨峰	中国	上海市	上海市
12	复旦大学附属华山医院	李巍	中国	上海市	上海市
13	陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	宋志强	中国	重庆市	重庆市
14	上海长海医院	顾军	中国	上海市	上海市
15	北京大学第一医院	刘玲玲	中国	北京市	北京市
16	昆明医科大学第二附属医院	邓丹琪	中国	云南省	昆明市
17	吉林大学第一医院	李珊山	中国	吉林省	长春市
18	中国医学科学院皮肤病医院	姚煦	中国	北京市	北京市
19	上海交通大学医学院附属新华医院	姚智荣	中国	上海市	上海市
20	香港大学深圳医院	刘晓明	中国	广东省	深圳市
21	盐城市第一人民医院	吕东	中国	江苏省	盐城市
22	杭州市第一人民医院	吴黎明	中国	浙江省	杭州市
23	天津医科大学总医院	刘全忠	中国	天津市	天津市
24	无锡市第二人民医院	朱小红	中国	江苏省	无锡市
25	辽宁省人民医院	表贞淑	中国	辽宁省	沈阳市
26	中国科学院大学宁波华美医院	王金燕	中国	浙江省	宁波市
27	连云港市第一人民医院	任虹	中国	江苏省	连云港市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2018-10-26

已完成

目标入组人数	国内: 160 ；
已入组人数	国内: 165 ；
实际入组总人数	国内: 165  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-12-19；
第一例受试者入组日期	国内：2019-01-07；
试验完成日期	国内：2020-02-14；