天津KL-A167注射液I期临床试验-KL-A167注射液治疗复发或难治性淋巴瘤的Ⅰb期研究

登记号	CTR20181491	试验状态	已完成
申请人联系人	卿燕	首次公示信息日期	2018-09-19
申请人名称	四川科伦博泰生物医药股份有限公司

登记号	CTR20181491
相关登记号	CTR20181197,CTR20181198,CTR20180954,
药物名称	KL-A167注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性伴EB病毒阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）和B细胞非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	KL-A167注射液治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）和B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰb期研究
试验通俗题目	KL-A167注射液治疗复发或难治性淋巴瘤的Ⅰb期研究
试验方案编号	KL167-Ib-04-CTP；V2.3	方案最新版本号	V2.3
版本日期:	2019-05-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	卿燕	联系人座机	028-67255480	联系人手机号
联系人Email	qingyan@kelun.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市温江区海峡工业园区新华大道666号	联系人邮编	611130

考察KL-A167注射液在复发或难治性伴EB病毒阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）和B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的客观缓解率（ORR）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥ 18岁，≤ 75岁 2 经组织病理确诊的复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）（ENKTL）或弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL），且必须经组织病理确诊为EB病毒阳性（组织病理显示EBER阳性），至少有一个符合LYRIC疗效评价标准的可测量或PET-CT可评价病灶。复发、难治需符合下述定义：a）DLBCL：复发定义为至少经NCCN指南推荐标准二线方案（一线治疗需含利妥昔单抗）治疗后达完全缓解（CR），超过6个月在原发部位或其它部位出现新病灶。难治定义为至少经NCCN指南推荐标准二线方案（一线治疗需含利妥昔单抗）治疗后，末次方案治疗未达PR，或末次方案治疗结束后获得CR但在6个月内疾病进展。b）ENKTL：经过以门冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗方案未获得部分缓解（PR），或复发的结外NK/T细胞淋巴瘤患者 3 符合LYRIC疗效评价标准的可测量病灶需满足淋巴结病灶长径>15 mm且短径>5 mm，结外病灶长、短径均>10 mm 4 采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）量表评分为0 ~ 2分（见附件3），预计生存期 ≥ 3个月 5 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：a)血常规：中性粒细胞计数（NEUT#）≥ 1.0 × 109/L；血小板计数（PLT）≥ 50 × 109/L；血红蛋白浓度 ≥ 7.0 g/dL；b)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 3倍正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × ULN；对于有肝脏病灶的患者，ALT和AST ≤ 5倍ULN；对于有肝脏病灶或者Gilbert综合征患者，TBIL ≤ 3 × ULN；c)肾功能：血肌酐（Cr）≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率（CCR）≥ 50 mL/min（应用标准的Cockcroft-Gault公式，见附件4）；d)凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5 × ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 正常上限10 s；e)促甲状腺激素（TSH）在正常值范围内；若TSH异常，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）需在正常值范围内，且甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）均为阴性 6 首次给药前使用过化疗药物者，需停药4周以上（丝裂霉素或亚硝基脲类，需停药6周以上），接受过手术、分子靶向治疗、姑息性放疗、既往使用过经CFDA批准的具有抗肿瘤适应症的中药治疗者需治疗结束4周以上，使用过抗体类药物者需停药12周以上，并且所有在治疗中发生的不良事件（脱发除外）已稳定并且恢复到入排标准水平或≤ 1级的毒性（NCI CTCAE 5.0版） 7 在研究期间及给药结束后6个月内，具有生育能力的受试者（无论男女）须采取有效的医学避孕措施（具体避孕措施见附件5） 8 可以提供书面的知情同意书
排除标准	1 嗜血细胞综合征 2 NK/T细胞淋巴瘤白血病 3 有过敏性疾病、严重药物过敏史、已知对大分子蛋白制剂或KL-A167注射液处方中任何组分过敏者 4 其他原发的恶性肿瘤（已治愈且5年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌，原位宫颈癌，原位胃肠道粘膜内癌，原位乳腺癌，局限性前列腺癌等研究者判断可以入组的除外） 5 肿瘤合并有中枢神经系统侵犯者 6 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（包括但不限于：类风湿关节炎，自身免疫性的肺间质纤维化、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎，自身免疫性甲状腺疾病；患有白癜风或在童年期过敏性哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；需要支气管扩张剂和/或进行医学干预的过敏性哮喘则不能纳入） 7 首次给药前14天内接受过类固醇激素（剂量相当于强的松>10 mg/日）或其它免疫抑制剂全身治疗。备注：没有活动性免疫疾病的受试者，允许给予剂量相当于强的松 ≤ 10 mg/日的皮质类固醇激素替代治疗。允许使用局部、眼内、关节腔内、鼻内或吸入性的皮质类固醇（全身吸收量极低）；允许短时间使用皮质类固醇予以预防（如对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性状况（如接触过敏原引起的迟发型超敏反应） 8 并发严重感染（包括但不限于进行性或活动性感染）的患者（如：需静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物等） 9 伴有严重的内科疾病者，如Ⅱ级及以上心功能异常（NYHA标准）、缺血性心脏病（如心肌梗塞或心绞痛）等心血管疾病，控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 10 mmol/L或糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 8%），控制不佳的高血压（收缩压 > 150 mmHg和/或舒张压 > 100 mmHg） 10 具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗者 11 已知患有急性或慢性活动性肝炎（乙肝：慢性HBV携带者或非活性型HBsAg阳性受试者，如果HBV DNA 12 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病） 13 在研究期间可能会接受其他全身抗肿瘤治疗 14 既往曾接受过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、car-T细胞治疗、CTLA-4抗体或其他针对免疫调节受体制剂的药物治疗 15 曾在6个月以内接受过自体造血干细胞移植者，曾接受过实体器官移植、异体造血干细胞移植者 16 两周内用过粒细胞集落刺激因子、重组人红细胞生成素、重组人血小板生成素或输成分血的患者 17 当前存在明确的神经或精神障碍（包括痴呆），影响判断力或影响相关信息收集，或既往确诊癫痫 18 有明确的酒精或药物滥用史者 19 妊娠期或者哺乳期妇女 20 研究前1个月内（签署ICF前）接受过其他药物临床研究者 21 研究者认为不宜参加本研究的其他情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:KL-A167注射液 用法用量:注射剂，规格：200mg（10ml）/瓶；受试者接受KL-A167注射液600mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h（±10min）；每14天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意 2 中文通用名:KL-A167注射液 用法用量:注射剂，规格：200mg（10ml）/瓶；受试者接受KL-A167注射液900mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h（±10min）；每14天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意 3 中文通用名:KL-A167注射液 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:200mg（10ml）/瓶 用法用量:基于方案规定给予受试者固定剂量（600mg或900mg）。每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0~30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟。 用药时程:每14天为1个周期，给药直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意。所有受试者最多给药48周，完成48周给药后，即便受试者处于缓解状态仍按方案规定出组。 4 中文通用名:KL-A167注射液 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:200mg（10ml）/瓶 用法用量:基于方案规定给予受试者固定剂量（600mg或900mg）。每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0~30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟。 用药时程:每14天为1个周期，给药直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意。所有受试者最多给药48周，完成48周给药后，即便受试者处于缓解状态仍按方案规定出组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR），即在所有接受治疗的受试者中获得最佳缓解为CR和PR的比例 自首次给药期每6周评价一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 完全缓解（CR）的比例、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）、至缓解时间（TTR） 自首次给药期每6周评价一次 有效性指标 2 免疫原性 第1 ~ 6周期及以后每4周期（第10周期、第14周期、第18周期、第22周期）接受研究用药前1小时内，出组访视及安全性随访（出组后第30（±3）天）采血检测 有效性指标+安全性指标 3 PD/PK 第1 ~ 6周期接受研究用药前1 小时内和接受研究用药结束后0.5小时（±5分钟），及在第18、24周期接受研究用药前1 小时内采血检测 有效性指标+安全性指标 4 RO 第1 ~ 6周期及在第18、24周期接受研究用药前1小时内采血检测 有效性指标+安全性指标 5 生物标记物 签署知情同意书后 有效性指标+安全性指标 6 安全性观察指标包括：不良事件、不良反应、严重不良事件、体格检查、生命体征、ECOG评分、实验室检查、心电图检查、超声心动图检查，以及因安全性或耐受性原因而提前退出的情况等 研究全程 安全性指标

1	姓名	邱录贵	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	022-23909172	Email	qiulg@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	邱录贵	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院血液病医院	齐军元	中国	天津市	天津市
3	中山大学附属肿瘤医院	黄慧强	中国	广东省	广州市
4	空军军医大学唐都医院	刘利	中国	陕西省	西安市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	贵州省肿瘤医院	欧阳伟炜/吴涛	中国	贵州省	贵阳市
7	湖南省肿瘤医院	周辉/李坤艳	中国	湖南省	长沙市
8	中国人民解放军三〇七医院	苏航	中国	北京市	北京市
9	厦门大学附属第一医院	徐兵	中国	福建省	厦门市
10	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
11	河南科技大学第一附属医院	杨海平/秦玲	中国	河南省	郑州市
12	福建省肿瘤医院	杨瑜	中国	福建省	福州市
13	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
14	重庆医科大学第一附属医院	唐晓琼	中国	重庆市	重庆市
15	四川大学华西医院	季杰	中国	四川省	成都市
16	江苏省人民医院	李建勇	中国	江苏省	南京市
17	苏州大学附属第二医院	李炳宗	中国	江苏省	苏州市
18	大连医科大学附属第二医院	张阳	中国	辽宁省	大连市
19	河北医科大学第四医院	高玉环	中国	河北省	石家庄市
20	中山大学附属肿瘤医院	黄慧强	中国	广东省	广州市
21	徐州医科大学附属医院	桑威	中国	江苏省	徐州市
22	浙江大学医学院附属第二医院	张晓红	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	修改后同意	2018-07-30
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-08-01
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-09-29
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2019-02-28
5	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2019-04-26
6	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-05-30
7	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2019-06-26
8	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-01-22

已完成

目标入组人数	国内: 40 ；
已入组人数	国内: 19 ；
实际入组总人数	国内: 19  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-09-19；
第一例受试者入组日期	国内：2018-09-27；
试验完成日期	国内：2021-06-15；