长春DurvalumabIII期临床试验-局限期小细胞肺癌同步放化疗后免疫抑制剂巩固治疗研究

登记号	CTR20190131	试验状态	进行中
申请人联系人	陈涛	首次公示信息日期	2019-06-18
申请人名称	阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20190131
相关登记号	CTR20190130
药物名称	Durvalumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局限期小细胞肺癌
试验专业题目	局限期小细胞肺癌同步放化疗后未进展患者使用免疫抑制剂进行巩固治疗的三期研究
试验通俗题目	局限期小细胞肺癌同步放化疗后免疫抑制剂巩固治疗研究
试验方案编号	D933QC00001；版本2.0	方案最新版本号	版本3.0
版本日期:	2020-01-13	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	陈涛	联系人座机	021-60301228	联系人手机号	15062264597
联系人Email	Tao.chen5@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区亮景路199号	联系人邮编	201203

评估Durvalumab单药或与Tremelimumab联合治疗与安慰剂相比在PFS方面以及联合治疗与安慰剂相比在OS方面的疗效、安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 有能力签署知情同意书，并依从知情同意书（ICF）和本方案中所列出的要求和限制条件。 2 在开始任何强制性的研究特定程序、采样和分析前提供签署姓名及日期的书面知情同意书。 3 筛选时年龄为18岁及以上。对于在日本入选的年龄 4 根据美国癌症联合委员会癌症分期手册[AJCC癌症分期手册，第8版]或国际胸腔肿瘤研究协会肺癌分期手册[IASLC胸腔肿瘤分期手册 2016]的标准经组织学或细胞学证实为局限期SCLC(I-III期SCLC[T任何、N任何、M0]，即患者的疾病可包含在根治性的放疗射野内。I期或II期患者必须在医学上无法进行手术(由研究者判定) 5 在招募和随机分组时，世界卫生组织（WHO）/美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）为0或1。 6 接受如下规定的一线同步放化疗方案，除非与全球研究医学团队商议后，可接受替代方案n⑴ 接受4 个周期的含铂化疗同步放疗，这些治疗必须在随机分组和首剂IP 给药前1 至42 天内完成n⑵ 根据当地的标准治疗方案，化疗方案必须含有铂类药物和静脉给药的依托泊苷。n⑶ 对于标准QD放疗方案，接受的总放射剂量为60至66 Gy，时间大于6周，对于超分割BID放疗方案，接受的总放射剂量为45 Gy，时间大于3周。鼓励研究中心遵循以下平均器官放射剂量：n ① 平均肺部剂量 7 患者在接受根治性以铂类药物为基础的cCRT后必须达到CR、PR或SD，并且不能出现疾病进展。 8 根据研究者判断和当地标准治疗给予PCI，必须在cCRT结束后进行，并在首剂IP给药前1至42天内完成。 9 肿瘤样本要求： - 肿瘤样本必须可获得，其中可能包括粗针穿刺活检样本切片、新切割的未染色切片或从细针穿刺抽吸(FNA)细胞块上切下的切片。(有关接受的肿瘤样本和优先顺序的详细信息，请参见第8.8节)。组织样本应在随机分组前或60天内提交。然而，在提交治疗前肿瘤组织样本之前，患者可以被允许入组研究。 - 新获取的肿瘤活检样本(完成放化疗后采集)是可选的，前提是活检程序在技术上可行，并且该程序不存在不可接受的临床风险。 10 有充分的器官和骨髓功能（获得实验室筛选结果前至少14 天内未接受输血、输液或生长因子支持治疗），定义如下：n⑴ 血红蛋白≥9.0 g/dLn⑵ 中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 109/Ln⑶ 血小板计数≥100 × 109/Ln⑷ 血清胆红素≤1.5×正常值范围上限（ULN）。这不适用于确诊为Gilbert’s综合征（持续或复发性高胆红素血症[主要为未结合胆红素]，且无溶血或肝脏病理学证据）的患者，在咨询医生后，可以允许这类患者参加研究。n⑸ ALT和AST ≤2.5 × ULNn⑹ 测量的肌酐清除率（CL）>40 mL/min或根据Cockcroft-Gault计算的CL>40 mL/min（使用实际体重）n男性：n肌酐清除率（mL/min）= [ 体重（kg）×（140-年龄）] / [ 72 × 血清肌酐（mg/dL）]n女性：n肌酐清除率（mL/min） = [ 体重（kg）×（140-年龄） ] / [ 72 × 血清肌酐（mg/dL）] × 0.85 11 患者的预期寿命必须至少为12周 12 体重>30 kg 13 男性或女性
排除标准	1 组织学混合SCLC和NSCLC成分 2 广泛期SCLC 3 发生过≥2级非感染性肺炎 4 同种异体器官移植史 5 活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病（包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、或Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。该标准的例外情况包括： 白癜风或脱发患者、素替代治疗中病情稳定的甲状腺功能减退患者（如桥本综合征后）、不需要全身治疗的任何慢性皮肤病、 过去5年内没有活动性疾病的患者可以纳入研究，但前提条件是在咨询研究医生后、 仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者 6 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、活动性ILD、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会状况。 7 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：以治愈为目的进行治疗、IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤、 经充分治疗、无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或的恶性雀斑样痣、 经充分治疗、无疾病证据的宫颈原位癌 8 存在软脑膜癌病史 9 存在活动性原发性免疫缺陷病史 10 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、放射影像学发现和符合当地临床实践的结核病检查）、乙肝（已知HBV表面抗原[HbsAg]呈阳性）、丙肝（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体呈阳性）。既往患有HBV感染或已经痊愈（定义为存在乙肝核心抗体且不存在HBsAg）的患者符合研究资格。仅当HCV RNA的聚合酶链反应呈阴性时HCV抗体阳性患者才符合研究入选标准。 11 既往CRT治疗中任何尚未痊愈的NCI不良事件通用术语标准（CTCAE）≥2级毒性，但入选标准中定义的脱发、白癜风和实验室值除外 、 在与研究医生协商后，将根据具体情况对≥2级神经病变患者进行评价。 只有在与研究医生协商后，才能将具有不可逆毒性且不能合理预测可能由Durvalumab或Tremelimumab治疗加剧的患者纳入研究。 12 脑转移或脊髓压迫。入组研究前，所有患者均需接受MRI（首选）或CT检查，最好使用静脉注射造影剂脑部检查。 13 根据3次心电图（15分钟内，各间隔5分钟）数据，使用Fridericia公式按照心率校正的平均QT间期（QTcF）≥470 ms 14 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应 15 接受序贯CRT治疗LD-SCLC的患者（放疗与化疗无重叠） 16 患者的病情在同步CRT期间发生进展 17 接受超过4 个疗程的化疗。除依托泊苷和铂类治疗外，不允许其他化疗方案。 18 先前暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于：其他抗CTLA-4、抗PD 1、抗PD-L1和抗-细胞程序性死亡因子配体2（抗PD-L2）抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。 19 同时接受化疗、IP、生物或激素疗法进行癌症治疗。同时使用激素疗法治疗非癌症相关的病症（如，激素替代疗法）可以接受。 20 在IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：患者如果接受了随机分组，在接受IP治疗期间以及末次IP给药后30天内不应接种活疫苗。 21 IP首次给药前42天内接受过大型外科手术（由研究者定义）。 22 在Durvalumab或Tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。该标准的例外情况包括： 类固醇鼻内、吸入、外用给药或类固醇局部注射（例如，关节内注射）、 未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗、类固醇作为超敏反应的预防性给药（如，CT扫描的前驱给药） 23 在过去的4周内参加了另一项试验药物临床研究 24 既往接受过本研究中的IP分配 25 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期 26 在既往Durvalumab和/或Tremelimumab临床研究中已被随机分组或治疗，无论其治疗组分配情况。 27 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心的工作人员） 28 妊娠或哺乳期女性患者和具有生育能力的男性或女性患者不愿意从筛选到durvalumab单药治疗末次给药后3个月或durvalumab tremelimumab联合治疗末次给药后6个月期间采取有效的避孕措施。 29 经研究者判断，如果患者不可能遵守研究程序、限制条件和要求，则不能参加研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:英文名：durvalumab商品名：Imfinzi 用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、50mg/ml；剂量1.5g；4周1次；静脉滴注；用药时程：直至出现临床/RECIST1.1定义的疾病进展，出现无法耐受的毒性，或最多24个月治疗（26剂/疗程），以先发生者为准。 2 中文通用名:Tremelimumab 用法用量:注射溶液；规格400mg/瓶、20mg/ml；剂量75mg,4周1次；静脉滴注；用药时程：与Durvalumab联合给药最多4疗程，出现临床/RECIST1.1定义的疾病进展，或出现无法耐受的毒性，以先发生者为准。 3 中文通用名:NA 英文通用名:durvalumab 商品名称:Imfinzi 剂型:注射溶液 规格:500mg/瓶、50mg/ml 用法用量:剂量1.5g，4周1次，静脉滴注 用药时程:直至出现临床/RECIST1.1定义的疾病进展，出现无法耐受的毒性，或最多24个月治疗（26剂/疗程），以先发生者为准。 4 中文通用名:NA 英文通用名:Tremelimumab 商品名称:NA 剂型:注射溶液 规格:400mg/瓶、20mg/ml 用法用量:剂量75mg,4周1次，静脉滴注 用药时程:与Durvalumab联合给药最多4疗程，出现临床/RECIST1.1定义的疾病进展，或出现无法耐受的毒性，以先发生者为准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂（研究中心提供） 用法用量:0.9%（w/v）注射用氯化钠无菌溶液；4周1次；静脉滴注；用药时程：直至出现临床/RECIST1.1定义的放射影像学疾病进展，出现无法耐受的毒性，或最多24个月治疗（26剂/疗程），以先发生者为准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 使用BICR根据RECIST 1.1进行的评估的无疾病进展生存期 预期Durvalumab单药治疗组和安慰剂治疗组发生259起PFS事件以及Durvalumab与Tremelimumab联合治疗组和安慰剂治疗组发生259起PFS事件时 有效性指标 2 总生存期 预期Durvalumab与Tremelimumab联合治疗组和安慰剂治疗组发生270起死亡事件时 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 DCO时 有效性指标 2 第18个月和24个月时的PFS DCO时 有效性指标 3 从随机分组至第二次疾病进展的时间 DCO时 有效性指标 4 至死亡或远处转移的时间 DCO时 有效性指标 5 第24和36个月时的OS DCO时 有效性指标 6 关键症状相对基线的变化（EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13） DCO时 有效性指标 7 HRQoL/功能改善率（EORTC QLQ-C30终点） DCO时 有效性指标 8 症状改善率（EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13终点） DCO时 有效性指标 9 至HRQoL/功能恶化的时间（EORTC QLQ-C30终点） DCO时 有效性指标 10 至症状恶化的时间（EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13终点） DCO时 有效性指标 11 治疗相关症状（PRO-CTCAE和PGIS） DCO时 有效性指标 12 不良事件 DCO时 安全性指标 13 实验室检查结果 DCO时 安全性指标

1	姓名	程颖	学位	本科	职称	教授
	电话	0431-8587-2585	Email	jl.cheng@163.com	邮政地址	吉林省-长春市-朝阳区湖光路1018号
	邮编	130012	单位名称	吉林省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
2	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
3	辽宁省肿瘤医院	李晓玲	中国	辽宁省	沈阳市
4	北京协和医院	王孟昭	中国	北京市	北京市
5	福建省肿瘤医院	何志勇	中国	福建省	福州市
6	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
7	中国医学科学院肿瘤医院	惠周光	中国	北京市	北京市
8	北京大学第三医院	曹宝山	中国	北京市	北京市
9	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
10	浙江大学医学院附属第一医院	周建娅	中国	浙江省	杭州市
11	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北省	武汉市
12	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙市
13	中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院	段玉忠	中国	重庆市	重庆市
14	中国人民解放军陆军特色医学中心	王东	中国	重庆市	重庆市
15	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
16	蚌埠医学院第一附属医院	江浩	中国	安徽省	蚌埠市
17	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
18	四川省肿瘤医院	王奇峰	中国	四川省	成都市
19	复旦大学附属肿瘤医院	朱正飞	中国	上海市	上海市
20	上海市胸科医院	姜丽岩	中国	上海市	上海市
21	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏省	扬州市
22	华中科技大学同济医学院附属协和医院	孟睿	中国	湖北省	武汉市
23	武汉市中心医院	卢宏达	中国	湖北省	武汉市
24	北京大学肿瘤医院	石安辉	中国	北京市	北京市
25	Instituto Oncologico Infinito	Eduardo Ortiz	阿根廷	La Pampa	Santa Rosa
26	Institut Jules Bordet	Bogdan Grigoriu	比利时	Belgium	Brussels
27	McGill University Health Centre	Scott Owen	加拿大	QC	Montreal
28	Vseobecna fakultni nemocnice, Onkologicka klinika	Milada Zemanova	捷克共和国	NA	Praha 2
29	PIUS-Hospital Oldenburg	Frank Griesinger	德国	NA	Oldenburg
30	Sri Venkateshwara Hospital	Satheesh T	印度	Karnataka	Bangalore
31	EC AZ. Ospedaliera San Luigi Gonzaga	Ssa Silvia Novello	意大利	TO	Orbassano
32	National Cancer Center Hospital	Yuichiro Ohe	日本	Tokyo	Chuo-ku
33	METC VUMC	Sayed Hashemi	荷兰	NA	AMSTERDAM
34	Treatment and Rehabilitation Center of Ministry of Health	Alexander Arkhipov	俄罗斯	NA	Moscow
35	Chungbuk National University Hospital	Ki Hyeong Lee	韩国	Chungcheongbuk-do	Cheongju-si
36	Barcelona, H. del Mar, Oncología	Edurne Arriola Aperribay	西班牙	Cataluna	Barcelona
37	Taipei Medical University Shuang-Ho Hospital	Kang-Yun Lee	中国台湾	台湾	台北
38	Hacettepe University Medical Faculty	Mustafa Erman	土耳其	Ankara	Turkey
39	Cancer and Hematology Centers of Western Michigan	Yuanbin Chen	美国	MI	Grand Rapids
40	Intistute Review Board & Ethics Committee, Hanoi K Institute	Hoa Nguyen	越南	NA	Hanoi
41	天津市肿瘤医院	赵路军	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-12-27
2	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-09-25
3	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-06-24

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 90 ； 国际: 600 ；
已入组人数	国内: 7 ； 国际: 337 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-07；     国际：2018-09-27；
第一例受试者入组日期	国内：2020-04-07；     国际：2018-09-27；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；