上海奥拉帕利片III期临床试验-奥拉帕利对照安慰剂分别联合阿比特龙用于前列腺癌

登记号	CTR20190159	试验状态	进行中
申请人联系人	郭飞飞	首次公示信息日期	2019-06-11
申请人名称	阿斯利康投资（中国）有限公司

登记号	CTR20190159
相关登记号	CTR20190160
药物名称	奥拉帕利片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性去势抵抗性前列腺癌
试验专业题目	评价奥拉帕利联合阿比特龙比较安慰剂联合阿比特龙针对转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性研究
试验通俗题目	奥拉帕利对照安慰剂分别联合阿比特龙用于前列腺癌
试验方案编号	D081SC00001；版本1.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2021-05-14	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	郭飞飞	联系人座机	010-58326049	联系人手机号	13522452498
联系人Email	feifei.guo1@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-经济技术开发区科谷一街信创园区B区4号楼	联系人邮编	100176

评估奥拉帕利联合阿比特龙对照安慰剂联合阿比特龙的有效性和安全性。包括对以下终点的评价，即无影像学进展生存期、至首次后续抗癌治疗或死亡的时间、疼痛进展时间、总生存期、以及有效性和安全性的评估。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男
健康受试者	无
入选标准	1 具有签署知情同意书的能力，包括遵守知情同意书和本方案中列出的要求和限制。 2 实施任何必须的研究特定的程序、采样和分析前，需提供已签署并注明日期的书面知情同意书。 3 入选i）可选的探索性遗传研究和ii）可选的生物标志物研究的患者必须满足下列标准（中国不适用）：- 在收集样本之前提供遗传研究的知情同意书。- 在收集样本之前提供生物标志物研究的知情同意书。如果患者拒绝参与可选的探索性遗传研究或可选的生物标志物研究，不会受到任何处罚或利益损失。患者仍参加本主研究的其他方面研究。（中国不适用） 4 在签署知情同意书时，患者必须≥18岁（或对于韩国患者，≥19岁）。对于在日本招募的年龄 5 组织学或细胞学确诊的前列腺腺癌。 6 转移状态定义为在骨扫描或CT/MRI扫描中至少有1个记录的转移病灶。 7 一线mCRPC：- 患者必须在mCRPC阶段既往未接受过治疗，如，在mCRPC条件下患者不得接受任何细胞毒化疗、NHA或其他全身性治疗（已批准药物或实验化合物）。ADT是入选标准8中规定的例外情况。- 允许在随机前使用第一代抗雄激素药物（如比卡鲁胺、尼鲁米特和氟他胺）治疗，但必须有4周的洗脱期。- 在局限性前列腺癌的新辅助/辅助治疗和mHSPC阶段，只要在治疗期间或之后即刻未出现治疗失败或疾病进展的迹象，则允许使用多西他赛治疗。- 在mCRPC阶段之前，如果在随机分组前至少12个月停止治疗，在未出现PSA进展/临床进展/放射学进展的情况下，允许在治疗期间使用第二代抗雄激素药物（阿比特龙除外）进行治疗。 8 随机分组前28天内，持续通过促性腺激素释放激素类似物或双侧睾丸切除术进行雄激素剥夺治疗使血清睾酮 9 具有记录的疾病进展证据的阿比特龙治疗候选者。研究入选时疾病进展，定义为患者在接受雄激素剥夺治疗时发生以下三项标准中的一项或多项：- PSA进展，定义为至少有两次PSA水平升高且测定间隔时间≥1周。筛选访视时，PSA值应≥1 μg/L（1 ng/mL）（根据PCWG-3标准）；- 按照RECIST 1.1，确认软组织病变进展；- 骨进展，是指骨扫描中出现2个或2个以上新发病灶（根据PCWG-3标准）。 10 研究治疗给药前28天内测量的器官和骨髓功能须正常，定义为：- 过去28天内，未进行输血情况下，血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL。- 绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.5 x 109/L。- 血小板计数≥ 100 × 109/L。- 直接胆红素≤ 1.5 倍正常值上限（ULN）。已知患有吉伯氏病且血清胆红素水平≤3倍ULN的患者可能入选。- 血钾≥3.5 mmol/L。- 血清白蛋白≥ 3.0 g/dL。- 天门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶≤ 2.5 倍ULN，除非出现肝转移，这种情况下必须≤5 倍ULN。- 对于男性，使用Cockcroft-Gault等式或基于24小时尿液检验计算的肌酸酐清除率≥51 mL/min：肌酐清除率估计值=（140-年龄[岁]）×体重（kg）/(血清肌酐（mg/dL）× 72) 11 东部肿瘤协作小组（ECOG）体能状态为0-1，在过去2周内无恶化。 12 研究者认为参与者的预期生存时间至少为6个月。 13 随机化前，研究中心必须确认是否具有存档的FFPE肿瘤组织样本，或筛选期间采集的新活检样本，其应符合最低病理学和样本要求，为了对主要终点rPFS进行HRR状态亚组分析。如果患者在随机分组前未签署同意获取肿瘤样本的书面同意书，则没有资格参与研究。 14 在治疗期间和奥拉帕利+阿比特龙末次给药后3个月内，男性患者与孕妇或有生育能力的女性发生性行为时必须使用避孕套。如果具有生育能力，男性患者的女性伴侣也应采用高效的避孕方法。
排除标准	1 过去5年内，已知患有的其他恶性肿瘤出现进展或需要活性药物治疗。例外情况包括皮肤基底细胞癌和接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌。 2 患有MDS/AML或具有表明MDS/AML特征的患者。 3 通过心肌梗死或动脉血栓事件（如卒中）证实的过去6个月内临床显著的心血管疾病，需要治疗的严重或不稳定型心绞痛，心房颤动或其他心律失常，或通过超声心动图或多门控探测扫描评估的纽约心脏病学会II-IV级心力衰竭或筛选期间心脏射血分数测量值 4 计划或预先安排的心脏手术或经皮冠脉介入术。 5 既往接受过血运重建术（显著的冠状动脉、颈动脉或外周动脉狭窄）。 6 未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥95 mmHg）。如果血压可通过抗高血压治疗控制，则允许纳入具有高血压病史的患者。 7 具有未控制的垂体或肾上腺功能障碍史。 8 患有禁止使用泼尼松/泼尼松龙的活动性感染或其他医学疾病。 9 患有任何需要全身给予皮质类固醇（每天>10 mg泼尼松/泼尼松龙）的慢性疾病。 10 由于患者患有严重无法控制的医学疾病、非恶性全身性疾病、或无法控制的活动性感染，因此认为医学风险较高。例如，包括但不限于，无法控制的重大癫痫发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、活动性肺炎、高分辨率CT扫描可见广泛的间质性双侧肺病或患有有碍于签署知情同意和遵守研究操作的精神疾病。 11 在既往癌症治疗导致的毒性中尚未恢复（不良事件通用术语标准（CTCAE）>2级），脱发除外。 12 脑转移患者。不要求通过扫描确认无脑转移。 13 排除脊髓压迫患者，除非接受确定性治疗后认为临床上疾病稳定达4周。 14 根据规定符合下列两项标准，不能评价骨转移和软组织进展的患者：- 骨扫描是指一种超级影像可显示骨骼中存在强烈的对称性活动。- 不存在可以通过RECIST评估的软组织病变（可测量或不可测量）。 15 无法吞咽口服药的患者和患有可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病的患者。 16 免疫低下患者，如，人免疫缺陷病毒血清检测呈阳性的患者。 17 已知患活动性肝炎感染（即，乙肝或丙肝）的患者。 18 既往接受过PARP抑制剂治疗，包括奥拉帕利。 19 研究治疗前3周内接受全身性化疗或放疗（姑息疗法除外）的患者。接受姑息放射疗法的患者需要在随机前1周停止放疗。 20 任何先前暴露于CYP17（17α-羟化酶/C17，20-裂合酶）抑制剂（如阿比特龙，orteronel）。 21 合并使用已知的强效CYP3A抑制剂（如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比泰特增效的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、替拉瑞韦）或中度CYP3A抑制剂（如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。开始研究治疗之前要求有2周的洗脱期。 22 合并使用已知的强效CYP3A诱导剂（如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷汀、卡马西平、奈韦拉平和贯叶连翘）或中度CYP3A诱导剂（如，波生坦、依法韦伦、莫达非尼）。开始奥拉帕利治疗之前要求的洗脱期为5周（对于苯巴比妥和恩杂鲁胺）和3周（对于其他药物）。 23 开始研究治疗前两周内接受大手术，而且患者必须从大手术的作用中恢复。 24 既往接受过同种异体骨髓移植或双份脐血混合移植（dUCBT）。 25 在随机前1个月内参与另一项研究药物或研究医疗器械的临床研究。 26 具有对奥拉帕利或阿比特龙、奥拉帕利或阿比特龙的任何辅料或与奥拉帕利或阿比特龙具有相似化学结构或相似类别的药物的超敏反应史。 27 参与本研究计划和/或实施的人员（适用于阿斯利康和默克的工作人员和/或研究中心工作人员）。 28 研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。 29 曾随机入组本研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:奥拉帕利片 英文通用名:Olaparib 商品名称:利普卓LYNPARZA 剂型:片剂 规格:32片olaparib或安慰剂,150mg；32片olaparib或安慰剂，100mg; 用法用量:剂量为300mg，每日两次。初始剂量300mg（每日两次）由每次2片150mg片剂组成，每天应在同一时间用水1杯服用，给药间隔时间约为12小时。片剂应整片吞服，不得咀嚼、碾碎、溶解、或掰开。奥拉帕利片可与或不与食物同服。 用药时程:每日两次，每天应在同一时间用水1杯服用，给药间隔时间约为12小时。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:32片olaparib或安慰剂,150mg；32片olaparib或安慰剂，100mg; 用法用量:剂量为300mg，每日两次。初始剂量300mg（每日两次）由每次2片150mg片剂组成，每天应在同一时间用水1杯服用，给药间隔时间约为12小时。片剂应整片吞服，不得咀嚼、碾碎、溶解、或掰开。奥拉帕利片可与或不与食物同服。 用药时程:每日两次，每天应在同一时间用水1杯服用，给药间隔时间约为12小时。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 rPFS，定义为从随机至 n1）研究者根据RECIST 1.1（软组织）和PCWG-3标准（骨骼）评估的影像学进展，或2）全因性死亡（以先发生者为准） 分别在全球出现约379例和453例疾病进展或死亡事件时进行分析 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS，定义为从随机化开始至全因性死亡的时间。 数据库锁定 有效性指标 2 TFST，即从随机至 1）首次接受后续抗癌治疗，或2）全因性死亡的时间。 数据库锁定 有效性指标 3 使用阿片类药物的时间：从随机入组至首次使用阿片治疗癌痛的时间。 数据库锁定 有效性指标 4 出现SSRE的时间：从随机入组到第一次出现SSRE的时间。SSRE是指使用放射疗法进行骨骼治疗以预防或减轻骨骼并发症，发生新的症状性病理性骨折（脊椎或非脊椎，由极轻微创伤或不是由创伤引起），出现影像学证实的脊髓压迫或肿瘤相关或骨科手术干预。 数据库锁定 有效性指标 5 PFS2：从随机入组至下一线抗癌治疗时研究者评估确认的第二次影像学进展、临床症状性进展、PSA进展或死亡的时间。 数据库锁定 有效性指标 6 BPI-SF：疼痛严重度域进展，疼痛干扰域变化。 数据库锁定 有效性指标 7 FACT-P总分、FACT-G总分、试验结局指数、功能健康状态、身体健康状态、前列腺癌子量表和FACT晚期前列腺症状指数-6（FAPSI-6）。 数据库锁定 有效性指标 8 AE和SAE、体检结果、生命体征（包括血压和脉率）、ECG结果和实验室检查结果（包括临床化学和血液学参数）。 数据库锁定 安全性指标

1	姓名	叶定伟	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021- 64438640	Email	dwyeli@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200000	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海	上海
2	上海交通大学医学院附属仁济医院	薛蔚	中国	上海	上海
3	复旦大学附属华东医院	孙忠全	中国	上海	上海
4	复旦大学附属中山医院	郭剑明	中国	上海	上海
5	北京大学第一医院	周利群	中国	北京	北京
6	北京协和医院	李汉忠	中国	北京	北京
7	北京大学第三医院	马潞林	中国	北京	北京
8	北京友谊医院	田野	中国	北京	北京
9	西安交通大学第一附属医院	贺大林	中国	陕西	西安
10	南京鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏	南京
11	中南大学湘雅医院	齐琳	中国	湖南	长沙
12	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南	长沙
13	浙江省肿瘤医院	朱绍兴	中国	浙江	杭州
14	浙江大学医学院附属第二医院	杜传军	中国	浙江	杭州
15	浙江省人民医院	张大宏	中国	浙江	杭州
16	第三军医大学西南医院	陈志文	中国	重庆	重庆
17	四川大学华西医院	杨璐	中国	四川	成都
18	厦门大学附属第一医院	邢金春	中国	福建	厦门
19	重庆大坪医院	江军	中国	重庆	重庆
20	Ashford Cancer Centre Research	A/Prof Francis Parnis	澳大利亚	SA	Kurralta Park
21	St Vincent's Hospital - Sydney	A/Prof Anthony Joshua	澳大利亚	NSW	Darlinghurst
22	Institut Jules Bordet	Dr Thierry Gil	比利时	Belgium	Brussels
23	Hospital de Base Sao José do Rio Preto	Dr Gustavo Girotto	巴西	Sao Paulo	Sao Jose do Rio Preto
24	Centro Integrado de Oncologia de Curitiba	Dra. Karina Vianna	巴西	PR	Curitiba
25	Centre Hospitalier de l'Universite de Montreal	Dr Fred Saad	加拿大	QC	Montreal
26	Comite Etico Cientifico SS Vina del Mar-Quillota	Dr Pablo Gonzalez Mella	智利	V Region	Vina del Mar
27	EK IKEM a Fakultni Thomayerova nemocnice	Dr. Tomas Buchler	比利时	NA	Praha 4
28	Thomayerova nemocnice	Dr. Tomas Buchler	比利时	NA	Praha
29	CHRU Besancon-Hopital J.Minjoz	Dr Antoine Thiery- Vuillemin	法国	NA	BESANCON Cedex
30	Centre Francois Baclesse	Pr Florence Joly	法国	NA	CAEN
31	EthikKommission (EC) der Arztekammer Nordrhein	Dr. med. Jorg Klier	德国	NORDRHEIN-WESTFALEN	Düsseldorf
32	UPK (Urologische Partnerschaft Koln)	Dr. med. Jorg Klier	德国	NA	Koln
33	Comitato Etico dell' IRCCS Istituto Nazionale per lo Studio	Dr. Giuseppe Procopio	意大利	MI	MILANO
34	European Institute of Oncology	Dr Franco Nolè	意大利	MI	Milano
35	Yokohama City University Medical Center	Dr. Hiroji Uemura	日本	Kanagawa	Yokohama-shi
36	Juntendo University Hospital	Dr. Masayoshi Nagata	日本	Tokyo	Bunkyo-ku
37	CMO Regio Arnhem-Nijmegen	CMO Regio Arnhem-Nijmegen	荷兰	NA	NIJMEGEN
38	Radboud University Nijmegen Medical Center	Dr. Niven Mehra	荷兰	NA	Nijmegen
39	Presovsky samospravny kraj Eticka komisia (EC)	Doc, Dr Frederico Goncalves	斯洛伐克	NA	Presov
40	Presovsky samospravny kraj Eticka komisia (EC)	Dr Richard Polak	斯洛伐克	NA	Presov
41	National Cancer Center	Prof Jae Young Joung	韩国	Gyeonggi-do	Goyang-si
42	Yonsei University Severance Hospital	Prof Young Deuk Choi	韩国	NA	Seoul
43	CEIm Hospital Universitario 12 de Octubre	CEIm Hospital Universitario 12 de Octubre	西班牙	NA	Madrid
44	CEIm Hospital Universitario 12 de Octubre	Dr. Maribel Saez Medina	西班牙	NA	Madrid
45	Ankara University Medical Oncology	Assoc.Prof.Dr. Yuksel Urun	土耳其	NA	Ankara
46	Ankara Ataturk Training and Research Hospital	Assoc. Prof. Ali Sendur	土耳其	NA	Ankara
47	The Christie NHS Foundation Trust - Christie Hospital	Professor Noel Clarke	英国	Greater Manchester	Manchester
48	Maidstone Hospital, Kent Oncology Centre	Dr Sharon Beesley	英国	Kent	Maidstone
49	Duke University Medical Center	Dr Andrew Armstrong	美国	NC	Durham
50	Alaska Urological Institute dba Alaska Cinical Research Ctr	Dr William Clark	美国	AK	Anchorage
51	北京肿瘤医院	杨勇	中国	北京市	北京市
52	南方医科大学南方医院	谭万龙	中国	广东省	广州市
53	四川省人民医院	邱明星	中国	四川省	成都市
54	吉林大学第一医院	王春喜	中国	吉林省	长春市
55	贵州省人民医院	罗光恒	中国	贵州省	贵阳市
56	浙江大学医学院附属第一医院	谢立平	中国	浙江省	杭州市
57	广州市第一人民医院	谢克基	中国	广东省	广州市
58	华中科技大学同济医学院附属同济医院	王少刚	中国	湖北省	武汉市
59	中国医科大学附属盛京医院	吴斌	中国	辽宁省	沈阳市
60	郑州大学附属第一医院	杨锦建	中国	河南省	郑州市
61	宁波市第一医院	马琪	中国	浙江省	宁波市
62	河南省肿瘤医院	杨铁军	中国	河南省	郑州市
63	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	1复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-14
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-03-16
3	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-09-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 108 ； 国际: 720 ；
已入组人数	国内: 17 ； 国际: 796 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-06-07；     国际：2018-10-31；
第一例受试者入组日期	国内：2021-07-23；     国际：2018-10-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；