上海LY900014III期临床试验-比较LY900014与优泌乐的安全性和有效性研究

登记号	CTR20190257	试验状态	已完成
申请人联系人	王维	首次公示信息日期	2019-04-25
申请人名称	Eli Lilly and Company/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20190257
相关登记号	CTR20190260,CTR20191503,CTR20191281,CTR20191282
药物名称	LY900014
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	2型糖尿病
试验专业题目	在成人2型糖尿病患者中比较LY900014与赖脯胰岛素分别同甘精胰岛素或德谷胰岛素联合给药的前瞻性、随机、双盲研究
试验通俗题目	比较LY900014与优泌乐的安全性和有效性研究
试验方案编号	I8B-FH-ITSE；2018年6月27日	方案最新版本号	I8B-FH-ITSE
版本日期:	2018-06-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	王维	联系人座机	021-23021473	联系人手机号
联系人Email	wang_wei3@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区石门一路288号兴业太古汇1座19楼	联系人邮编	200041

检验在T2D患者中，LY900014作为餐时胰岛素与基础甘精胰岛素或德谷胰岛素联合给药26周，血糖控制方面非劣效于赖脯胰岛素的假设（HbA1c的非劣效性界值[NIM]=0.4%）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男女不限，筛选前至少1年基于世界卫生组织分类（附录5）（临床）确诊为T2D 2 大于等于18岁 3 筛选前接受以下治疗至少90天：(3a）基础胰岛素（甘精胰岛素U-100、地特胰岛素、德谷胰岛素U-100或NPH胰岛素）与至少1次餐时餐时胰岛素（赖脯胰岛素U-100或U-200，门冬胰岛素，谷赖胰岛素或常规人胰岛素）联合用药（符合当地法规）或 (3b）预混胰岛素类似物或人胰岛素方案（基础/餐时胰岛素组合不限），至少每日注射2次 4 患者可接受≤3种下述OAM治疗(符合当地法规）：二甲双胍，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，磺脲类药物，格列奈类药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂，复方制剂（1片中包含2种或更多种药物）应按照该药中所含种类个数计数。在研究导入期和治疗期，患者可继续接受2种及以下OAM治疗：二甲双胍、SGLT2抑制剂 （符合当地法规）。其他研究前OAM将在导入期开始时停药。另见第7.7.1节中的OAM管理 5 HbA1c值为大于等于7.0%至小于等于11.0% （筛选（访视1）/中心实验室） 6 筛选（访视1）时体重指数（BMI）小于等于35.0 kg/m2 7 男性患者：a）t不要求男性避孕，除非当地政府有特殊研究要求 8 女性患者：a）t无生育能力的女性可参加研究，包括以下女性：i）因绝育手术（子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎）、先天性异常（例如苗勒管发育不全）而不育；或 ii）绝经后-定义为 （1）50~54岁（含）女性，子宫完整，未接受激素治疗，（a）t停经至少1年；或（b）自发性闭经至少6个月，促卵泡激素大于40 mIU/mL；或（2）大于等于55岁女性，未接受激素治疗，自发性闭经至少6个月；或（3）大于等于55岁女性，在开始激素替代治疗前诊断为绝经。b）t参加研究的有生育能力的女性：i）不得妊娠或计划妊娠，ii）不得哺乳（包括使用吸乳器），iii）t在整个研究过程中，保持禁欲或使用1种高效的避孕方法或者2种有效的避孕方法组合（附录7），iv）t筛选（访视1）时妊娠试验结果为阴性。注：在访视8时进行当地尿液或血清妊娠试验 9 家中有冰箱或已获得可贮藏治疗用胰岛素的冰箱 10 研究者基于患者的既往病史（包括胰岛素给药方案、低血糖事件和血糖控制情况），确定患者可随机入组并持续接受治疗方案给药 11 有能力、有意愿、希望进行以下程序：a）根据相关说明，使用胰岛素注射装置（胰岛素注射笔）注射胰岛素，b）在指定日期进行自我血糖监测，包括10点SMBG，c）t参加2次4小时混合餐糖耐量试验（MMTT），并进食试验标准餐，d）遵循经研究者同意的方案调节基础和餐时胰岛素剂量，e）按照规定使用研究胰岛素并参加计划访视，f）填写患者日志和问卷 12 在完成病史、体格检查、生命体征、心电图（ECG）结果和实验室安全性变量分析后，根据研究者的判断，认为健康状况良好（T2D除外） 13 按照当地法规要求，签署了参加本研究的书面知情同意书
排除标准	1 存在妨碍患者遵循及完成试验方案的其他病症（包括已知的药物滥用或酗酒或精神障碍，包括饮食失调） 2 在任何时间诊断为T1D或成人隐匿性自身免疫性糖尿病 3 研究者判断患者存在无意识性低血糖 4 在筛选前6个月内，发生过任何严重低血糖事件（定义为由于神经功能障碍性低血糖需要帮助） 5 在筛选前6个月内，发生过1次或多次糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗性状态 6 已知诊断为继发性糖尿病（例如血色素沉着、肢端肥大症、慢性胰腺炎或胰切除术导致的糖尿病） 7 筛选时过度胰岛素抵抗，定义为胰岛素日总剂量大于2.0 U/kg 8 具有减肥手术病史，或正在接受减肥手术评价，包括Roux en Y胃分流术、胃捆扎术和/或袖状胃切除术 9 在筛选前6个月内，出现具有临床意义的心血管疾病，定义为：卒中、纽约心脏病学会III级或IV级（附录6）失代偿性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、或接受冠状动脉旁路移植术 10 肾脏：a）肾移植病史，b）正在接受肾透析，c）筛选时血清肌酐大于2.0mg/dL（177 umol/L） 11 肝脏：筛选时具有明显的肝脏疾病临床体征或症状（例如急性或慢性肝炎或肝硬化），或肝酶指标升高：a）中心实验室判定为总胆红素水平（TBL）大于等于2倍正常范围上限（ULN[Gilbert综合征除外]），或 b）中心实验室判定丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于等于3×ULN，c）t中心实验室判定天冬氨酸氨基转移酶（AST）大于等于3× ULN 12 恶性疾病：具有活动性或未治疗的恶性肿瘤，具有临床意义的恶性肿瘤（基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）缓解的时间小于5年，或研究者认为出现癌症或癌症复发的风险升高 13 对本试验中使用的胰岛素或辅料存在超敏反应或过敏 14 对标准试验餐中成分存在超敏反应或过敏（例如坚果过敏） 15 血液学：在筛选前90天内接受过输血或发生过严重失血，或者患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血，或存在已知会干扰HbA1c测定的血红蛋白异常 16 研究者认为患有具有临床意义的胃肠道疾病（例如与大幅度血糖波动有关的临床活动性胃轻瘫） 17 在筛选之前90天内使用过噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂或普兰林肽 18 在筛选前90天内使用过人类胰岛素吸入粉剂（Afrezza） 19 在筛选前90天内使用了含已知/特定降糖作用成分的传统药物（草药或中成药） 20 在筛选前90天内使用了超过14天的CSII 21 糖皮质激素治疗：长期接受（持续时间为连续14天以上）全身性糖皮质激素治疗（包括IV、肌肉注射、SC或口服制剂，不包括外用、眼内、鼻内、关节内及吸入性制剂）或在筛选前8周内接受过这类治疗，肾上腺机能缺陷的替代治疗除外 22 在筛选前90天内使用过任何减肥药（例如，处方药，如利拉鲁肽、氯卡色林、奥利司他、芬特明、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮；非处方减肥药；已知有减肥效果的传统药物/草药） 23 当前正在参加任何在研药物 （IP）的其他临床试验或判定为在科学或医学上与本研究不相容的其他任何类型的医学研究 24 在过去30天内参加过在研药物的临床试验。如果之前的在研药物半衰期较长，则应经过3个月或5个半衰期（以时间较长者为准） 25 既往在签署知情同意书（ICF）后完成或退出本研究，或在接受至少1剂IP给药后完成或退出考察LY900014的其他任何研究 26 直接隶属于本研究的研究中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属是指配偶、父母、子女或兄弟姐妹，不论是生物学亲属还是合法收养亲属 27 礼来公司员工或代表（包括员工、临时合同工或负责实施研究的指定人员） 28 不能够和/或不愿意签署知情同意书、参加研究整个过程或遵从研究程序

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LY900014 用法用量:预充注射笔，规格：100U/mL，3ml/支，皮下注射，每日三次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：26周 2 中文通用名:德谷胰岛素注射液英文名：Tresiba商品名：诺和达 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 3 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周 4 中文通用名:甘精胰岛素注射液英文名：InsulinGlargineInjection商品名：来得时 用法用量:预充注射笔，规格：300U/3mL，皮下注射，每日一次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：34周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:赖脯胰岛素注射液英文名：RecombinantHumanInsulinLisproInjection商品名：优泌乐 用法用量:预充注射笔，规格：100U/mL，3ml/支，皮下注射，每日三次，剂量根据受试者血糖水平进行调整，用药时程：8周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要有效性指标为第26周时HbA1c相对基线变化 研究结束后进行有效性评估 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 MMTT期间收集的空腹血糖和PPG 1.1小时和2小时PPG波动：用餐开始后1小时和2小时测得的血清血糖减去空腹血清血糖 2.餐后0~30分钟、0~1小时、0~2小时、0~3小时和0~4小时的血清血糖浓度-时间曲线的增加面积；餐后最大血清血糖浓度 3.变异系数和标准差（SD）衡量血糖波动；1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）；SMBG10点血糖谱（空腹，早餐后1小时，早餐后2小时，午餐前，午餐后1小时，午餐后2小时，晚餐前，晚餐后1小时，晚餐后2小时，以及就寝前）：1.1小时和2小时PPG波动 2.基于变异系数和SD衡量日内和日间血糖波动;HbA1c小于等于6.5%和小于7.0%的患者比例；餐时胰岛素、基础胰岛素和总胰岛素剂量（u及u/kg），以及餐时/总胰岛素剂量比值 研究结束后进行有效性评估 有效性指标+安全性指标

1	姓名	贾伟平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13818888939	Email	wpjia@sjtu.edu.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区宜山路600号
	邮编	200233	单位名称	上海市第六人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市第六人民医院	贾伟平	中国	上海市	上海市
2	上海市第六人民医院	周健	中国	上海市	上海市
3	河南科技大学附属第一医院	李利平	中国	河南省	郑州市
4	北京市平谷区医院	李玉凤	中国	北京市	北京市
5	常州市第二人民医院	薛云	中国	江苏省	常州市
6	重庆市人民医院	卢松	中国	重庆市	重庆市
7	沧州市人民医院	边芳	中国	河北省	沧州市
8	岳阳市一人民医院	王晓岳	中国	湖南省	岳阳市
9	内蒙古自治区人民医院	李冬梅	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
10	宜昌市中心人民医院	曾朝阳	中国	湖北省	宜昌市
11	大连市中心医院	李欣宇	中国	辽宁省	大连市
12	青海大学附属医院	张惠莉	中国	青海省	西宁市
13	天津医科大学总医院	刘铭	中国	天津市	天津市
14	东南大学附属中大医院	金晖	中国	江苏省	南京市
15	四平市中心人民医院	孙丽	中国	吉林省	四平市
16	南昌市第三医院	涂萍	中国	江西省	南昌市
17	武汉市第四医院	邓红艳	中国	湖北省	武汉市
18	中国医学科学院北京协和医院	李玉秀	中国	北京市	北京市
19	济南市中心医院	董晓林	中国	山东省	济南市
20	萍乡市人民医院	张雅薇	中国	江西省	萍乡市
21	江阴市人民医院	黄文龙	中国	江苏省	无锡市
22	郴州市第一人民医院	宋卫红	中国	湖南省	郴州市
23	中国医科大学附属盛京医院	何冰	中国	辽宁省	沈阳市
24	秦皇岛市第一医院	尹福在	中国	河北省	秦皇岛市
25	福建医科大学附属协和医院	刘礼斌	中国	福建省	福州市
26	南京市江宁医院	王昆	中国	江苏省	南京市
27	武汉市中心医院	毛红	中国	湖北省	武汉市
28	南京市第一医院	马建华	中国	江苏省	南京市
29	邢台市人民医院	石振峰	中国	河北省	邢台市
30	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志锋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
31	西安医学院第一附属医院	李亚	中国	陕西省	西安市
32	齐齐哈尔市第一医院	张伟	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
33	吉林大学中日联谊医院	王清	中国	吉林省	长春市
34	上海市普陀区中心医院	雷涛	中国	上海市	上海市
35	Centro de Investigaciones Metabólicas (CINME) - Comite	Federico Perez Manghi	阿根廷	Ciudad Autonoma Buenos Aires	Ciudad Autonoma Buenos Aires
36	Centro Médico Viamonte	Diego Aizenberg	阿根廷	Ciudad Autonoma de Buenos Aire	Ciudad Autonoma de Buenos Aire
37	Cent Priva Especiali Médicas Ambulatorias Inve Clin CEMAIC	Lucrecia Nardone	阿根廷	Cordoba	Cordoba
38	Unidad de patologia Clinica	Maria del Rosario Arechavaleta Granell	墨西哥	Jalisco	Guadalajara
39	Centro de Inv. Medica de Occidente, SC	Susana Emilia Pelayo	墨西哥	Jalisco	Zapopan
40	Hospital Universitario Dr. Jose Eleuterio Gonzalez	Pedro Alberto Garcia-Hernandez	墨西哥	Nuevo León	Monterrey
41	Unidad Medica para la Salud Integral (UMSI)	Ramiro Banda	墨西哥	Nuevo León	Monterrey
42	江苏大学附属医院	袁国跃	中国	江苏省	镇江市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市第六人民医院	同意	2019-01-03

已完成

目标入组人数	国内: 450 ； 国际: 564 ；
已入组人数	国内: 481 ； 国际: 595 ；
实际入组总人数	国内: 481  ； 国际: 595 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-05-27；     国际：2019-05-27；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-31；     国际：2019-07-31；
试验完成日期	国内：2021-01-20；     国际：2021-01-20；