南宁九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）III期临床试验-V503在20～45岁中国女性中的保护效力、免疫原性和安全性

登记号	CTR20190587	试验状态	进行中
申请人联系人	孙晓明	首次公示信息日期	2019-05-07
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc./ Merck Sharp & Dohme Corp./ Merck Sharp & Dohme BV/ 默沙东研发（中国）有限公司

登记号	CTR20190587
相关登记号	CTR20190574,
药物名称	九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	预防由人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、52和58引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌及相关癌前病变、肛门和生殖器病变、宫颈细胞学检查结果异常以及持续感染。
试验专业题目	一项III期随机、双盲研究，以4价HPV疫苗（佳达修®）作为对照，旨在评价9价HPV疫苗（V503）在20～45岁中国女性中的保护效力、免疫原性和安全性
试验通俗题目	V503在20～45岁中国女性中的保护效力、免疫原性和安全性
试验方案编号	V503-023；02	方案最新版本号	02
版本日期:	2020-03-12	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	孙晓明	联系人座机	010-58609520	联系人手机号
联系人Email	xiao.ming.sun1@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区容达路21号楼L2	联系人邮编	100015

评价9vHPV疫苗预防HPV 31、33、45、52和58相关的12月持续感染、6月持续感染的保护效力。证明9vHPV疫苗诱导的抗-HPV 6、11、16和18 cLIA抗体几何平均滴度和血清阳转率非劣效于qHPV疫苗。评价9vHPV疫苗的安全性和耐受性。以qHPV疫苗作为对照，评价接种9vHPV疫苗是否降低研究第I阶段和第II阶段观察到的HPV 31、33、45、52和58相关的宫颈上皮内瘤变2级或3级（CIN 2/3）、原位腺癌和宫颈癌的发生率。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	20岁(最小年龄)至 45岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	有
入选标准	1 只入组健康的受试者。根据病史（包括妇科病史和非妇科病史）、体格检查和妇科检查结果判断受试者处于良好的健康状态 2 受试者为女性，未妊娠，在第1天（疫苗接种当天）的年龄应在20岁0天至45岁364天之间 3 *受试者从末次月经周期第1天至研究第1天，没有与男性发生性行为，或与男性发生性行为时使用了有效的避孕措施并且未发生避孕失败（避孕失败的例子包括在性行为过程中男用避孕套破裂）。有效的避孕措施要求使用市售的、经批准的避孕工具，并且按照生产商的说明书在每次性行为时均使用。且受试者了解并同意在研究第1天至第三剂接种后1个月访视期间，不能在未采取有效避孕措施的情况下与男性发生性行为，知晓并同意根据研究方案安全期避孕法、体外射精法和紧急避孕法都不是可接受的避孕措施 4 受试者完全理解研究程序、其他可供选择的疫苗、参加本研究的风险、自愿参加本研究并提供书面知情同意 5 受试者能够阅读、理解并完成疫苗接种报告卡 6 受试者已经和男性性伴侣发生过性行为，并且在入组时有1～4个男性或女性性伴侣。 男性性伴侣的定义是与受试者发生阴茎插入式性行为的人。女性性伴侣是指发生性行为时通过插入（用手指或其他物体）或非插入方式接触受试者生殖器的人 7 *在第1天访视之前的2天内，受试者未发生阴道灌洗/清洗或使用阴道药物或栓剂。受试者同意在将来涉及盆腔标本（宫颈/外生殖器拭子、宫颈细胞学标本、活检或确定性治疗标本）采集的任何访视前2天内避免上述行为 8 *在第1天访视之前的2天内，受试者未发生性行为（包括肛门、阴道或外生殖器接触，无论同性或异性）。受试者同意在将来涉及盆腔标本（宫颈/外生殖器拭子、宫颈细胞学标本、活检或确定性治疗标本）采集的任何访视前2天内避免上述性行为 9 对于带星号 (*)的标准，如果受试者不符合该标准，可以在符合该标准时重新安排第1天的访视
排除标准	1 受试者具有HPV检测结果阳性史 2 受试者具有宫颈细胞学检查结果异常史，包括意义不明的非典型鳞状细胞（ASC-US）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、不排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞（ASC-H）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）、或非典型腺细胞 3 受试者具有宫颈活检结果异常史，包括宫颈上皮内瘤变（CIN）、原位腺癌或宫颈癌 4 受试者具有HPV相关的肛门生殖器疾病（包括生殖器疣、外阴上皮内瘤变、阴道上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴癌、阴道癌或肛门癌）的病史，或在第1天妇科体检时发现提示上述HPV相关的肛门生殖器疾病的任何临床证据 5 *受试者存在严重化脓性宫颈炎的临床证据 6 *受试者正处于月经期 7 受试者没有完整的宫颈或者具有一个以上宫颈 8 在接种第1剂疫苗前，通过灵敏度为25 mIU/mL β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）的尿液或血清妊娠试验，确定受试者正处于妊娠 9 已知受试者对任何疫苗成分过敏，包括铝、酵母或BENZONASE（一种核酸酶，来自Nycomed，用于清除本疫苗及其他疫苗中的残留核酸)。本排除标准所述的对疫苗成分过敏需满足附录3中严重不良事件的定义 10 受试者具有需要医学干预的严重过敏反应史（例如，口腔和咽喉肿胀、呼吸困难、低血压或休克） 11 受试者患有血小板减少症或不适合肌内注射的任何凝血功能障碍 12 受试者目前处于免疫功能低下状态，或已被诊断为先天性或获得性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎（JRA）、炎性肠病或其他自身免疫性疾病 13 受试者曾经接受过脾切除术 14 *受试者在第1天访视疫苗接种前24小时内出现发热（定义为腋温≥37.1°C） 15 受试者过去或目前存在可能混淆研究结果或影响受试者完成全程研究的任何健康状况、治疗、实验室异常或其他情况，从而导致参与研究无法保证受试者的最大获益 16 *受试者在第1天访视疫苗接种前1周内献过血，或者计划在研究第1天至第7个月访视期间献血 17 受试者预计在研究第1天至第7个月访视期间捐献卵子 18 受试者计划在第1天至第7个月访视期间接受、正在接受、或在入组前12个月内接受了以下免疫抑制治疗：放疗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、任何化疗、环孢菌素、来氟米特（Arava？）、TNF-α拮抗剂、单克隆抗体疗法（包括利妥昔单抗[Rituxan？]）、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、抗淋巴细胞血清或已知能够干扰免疫应答的其他治疗。对于全身性糖皮质激素，如果受试者正在接受此类治疗、最近（入组前2周内）曾接受此类治疗、或者在入组前12个月内曾接受过2个或2个以上疗程的大剂量全身性糖皮质激素治疗（口服或胃肠外给药）且每个疗程至少持续1周，则该受试者将被排除。使用吸入制剂、鼻腔制剂或外用糖皮质激素的受试者可以参加本研究 19 受试者计划在第1天至第7个月访视期间接受、正在接受、或在第1天接种疫苗前6个月内接受了除IVIG以外的任何免疫球蛋白制品（包括RhoGAMTM [Ortho- Clinical Diagnostics]）或血液制品。 20 *受试者在第1天疫苗接种前14天内接种过灭活或重组疫苗，或者在第1天疫苗接种前21天内接种过活疫苗 21 受试者曾接种已上市的HPV疫苗；或曾参加HPV疫苗的临床研究，并且曾接种研究疫苗或安慰剂 22 受试者目前正在参加其他研究性药物的临床研究，或正在参加涉及宫颈标本采集的临床研究 23 根据研究者判断，受试者可能不能遵守研究流程、不能按时参加访视；或计划在研究期间迁往其他地区 24 受试者在签署知情同意书时，根据研究者判断为娱乐性毒品药物或非法药物使用者，或近期（过去一年内）有药物或酒精滥用或依赖史。酒精滥用者是指尽管饮酒反复导致社会问题、人际交往问题和/或法律问题，但仍酗酒的人 25 参加此项研究的研究现场或申办方工作人员本人或其直系亲属（如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女） 26 对于带星号 (*)的标准，如果受试者具有该标准规定的情形，可以在不再具有这些情形时重新安排第1天的访视

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） 用法用量:剂型:注射剂;规格:0.5ml/剂；给药方式：肌肉注射,接种疫苗的首选部位为非优势手臂的三角肌。给药周期：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂；每次给药剂量：每剂0.5mL给药时程：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂 2 中文通用名:九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） 用法用量:剂型:注射剂;规格:0.5ml/剂；给药方式：肌肉注射,接种疫苗的首选部位为非优势手臂的三角肌。给药周期：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂；每次给药剂量：每剂0.5mL给药时程：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） 用法用量:剂型:注射剂;规格:0.5ml/剂；给药方式：肌肉注射,接种疫苗的首选部位为非优势手臂的三角肌。给药周期：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂；每次给药剂量：每剂0.5mL给药时程：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂 2 中文通用名:四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） 用法用量:剂型:注射剂;规格:0.5ml/剂；给药方式：肌肉注射,接种疫苗的首选部位为非优势手臂的三角肌。给药周期：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂；每次给药剂量：每剂0.5mL给药时程：在第1天、第2个月、第6个月分别接种1剂

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 HPV 31、33、45、52和58相关的12个月持续感染 第13次访视 有效性指标 2 抗-HPV 6、11、16和18 cLIA抗体滴度 第3剂接种后一个月 有效性指标 3 HPV 31、33、45、52和58相关的CIN 2/3、原位腺癌和宫颈癌 第18次访视 有效性指标 4 征集性接种部位不良事件（AEs） 每剂接种后7天内 安全性指标 5 征集性全身AEs 每剂接种后7天内 安全性指标 6 严重不良事件（SAEs） 整个研究期间 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 HPV 31、33、45、52和58相关的6个月持续感染；HPV 31、33、45、52和58相关的宫颈12个月持续感染； HPV 31、33、45、52和58相关的非宫颈12个月持续感染； HPV 31、33、45、52和58相关的宫颈6个月持续感染； HPV 31、33、45、52和58相关的非宫颈6个月持续感染 第13次访视 有效性指标 2 抗-HPV 6、11、16和18 cLIA抗体血清阳转； 抗-HPV 31、33、45、52和58 cLIA抗体滴度； 抗-HPV 31、33、45、52和58 cLIA抗体血清阳转 第3剂接种后一个月 有效性指标 3 HPV 31、33、45、52和58相关的CIN 1/2/3、原位腺癌和宫颈癌 第18次访视 有效性指标 4 HPV 31、33、45、52和58相关的CIN 2/3、原位腺癌、宫颈癌、外阴上皮内瘤变2级或3级（VIN 2/3）、阴道上皮内瘤变2级或3级（VaIN 2/3）、肛门上皮内瘤变2级或3级（AIN 2/3）、外阴癌、阴道癌和肛门癌 第18次访视 有效性指标 5 HPV 31、33、45、52和58相关的生殖器疣、CIN 1/2/3、原位腺癌、宫颈癌、VIN 1/2/3、VaIN 1/2/3、AIN 1/2/3、外阴癌、阴道癌和肛门癌 第18次访视 有效性指标 6 HPV 31、33、45、52和58相关的宫颈细胞学检查异常（ASC-US [高危HPV型别阳性]或更严重） 第18次访视 有效性指标 7 HPV 31、33、45、52和58相关的肛门生殖器活检和确定性治疗 第18次访视 有效性指标

1	姓名	莫兆军	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	0771-2518724	Email	mozhj@126.com	邮政地址	广西壮族自治区-南宁市-广西南宁市金洲路18号
	邮编	530028	单位名称	广西壮族自治区疾病预防控制中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广西壮族自治区疾病预防控制中心	莫兆军	中国	广西壮族自治区	南宁市
2	广西壮族自治区全州县疾病预防控制中心	李红华	中国	广西壮族自治区	桂林市
3	广西壮族自治区灵川县疾病预防控制中心	阳冬长	中国	广西壮族自治区	桂林市
4	山西省疾病预防控制中心	李国华	中国	山西省	太原市
5	山西省襄垣县疾病预防控制中心	史少东	中国	山西省	长治市
6	山西省运城市盐湖区疾病预防控制中心	马祥	中国	山西省	运城市
7	四川省疾病预防控制中心	祝小平	中国	四川省	成都市
8	四川省绵阳市疾病预防控制中心	任思标	中国	四川省	绵阳市
9	四川省三台县疾病预防控制中心	赵伟	中国	四川省	绵阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广西壮族自治区疾病预防控制中心	修改后同意	2019-01-14
2	广西壮族自治区疾病预防控制中心	修改后同意	2019-01-14
3	四川省疾病预防控制中心	修改后同意	2019-03-05
4	四川省疾病预防控制中心	修改后同意	2019-03-05
5	山西省疾病预防控制中心	修改后同意	2019-03-06
6	山西省疾病预防控制中心	修改后同意	2019-03-06
7	广西壮族自治区疾病预防控制中心	同意	2019-10-22
8	广西壮族自治区疾病预防控制中心	同意	2020-03-23

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 6000 ；
已入组人数	国内: 6000 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-26；
第一例受试者入组日期	国内：2019-09-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；