上海DurvalumabIII期临床试验-PD-L1+放化疗对比单纯放化疗治疗局部晚期宫颈癌

登记号	CTR20190792	试验状态	进行中
申请人联系人	莫莎	首次公示信息日期	2020-04-09
申请人名称	阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20190792
相关登记号	暂无
药物名称	Durvalumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL1800077
适应症	局部晚期宫颈癌
试验专业题目	评估Durvalumab联合放化疗并维持对比单纯放化疗治疗局部晚期宫颈癌的随机、双盲III期研究
试验通俗题目	PD-L1+放化疗对比单纯放化疗治疗局部晚期宫颈癌
试验方案编号	D9100C00001；版本1.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2020-05-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	莫莎	联系人座机	020-89196127	联系人手机号	15013009682
联系人Email	Sha.Mo1@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东张江高科技园区亮景路199号	联系人邮编	201203

主要终点为基于PFS评估Durvalumab+放化疗相比安慰剂+同步放化疗的疗效，次要终点包括在总生存期（OS)、PD-L1阳性患者的PFS、ORR CR比率以及CR患者的DoR方面，进一步评估Durvalumab+SoC CCRT相比安慰剂+SoC CCRT的疗效等

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制 2 实施任何要求的研究特定流程、采样和分析前，签署书面知情同意书并注明日期 3 在采集遗传分析样本之前，提供签署并注明日期的遗传研究书面知情同意书ICF流程请见附录A 3。 4 筛选时女性年龄≥18岁。对于在日本入选的年龄 5 组织学证实的宫颈腺癌、宫颈鳞状细胞癌或宫颈腺鳞癌并符合以下要求： -FIGO IB2至IIB期，淋巴结阳性（N≥1）-或者-FIGO IIIA至IVA期，任何N期（N≥0） -可采用手术或影像学检查确定淋巴结分期（RECIST v1.1） -无证据表明有转移性疾病（M0） 6 入选和随机时世界卫生组织（WHO）/ECOG体能状态（PS）评分为0或1分 7 基线时至少1处病灶（既往未接受过放疗）符合RECIST 1.1 靶病灶标准。必须在随机前28天内通过CT扫描或MRI进行肿瘤评估。 8 研究者评估适合接受CCRT 9 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下： -血红蛋白≥9.0 g/dL -绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L -血小板计数≥75×109/L -血清胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）。该规则不适用于确诊为Gilbert综合征的患者，允许这些患者咨询其医师及阿斯利康。 -丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN -肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min，通过Cockcroft-Gault公式（使用实际体重）计算或通过采集的24小时尿液测定。 女性： 肌酐CL= 体重（kg）×（140-年龄） ×0.85 （mL/min） 72×血清肌酐（mg/dL） 10 预期存活时间至少为12周 11 体重>30 kg 12 女性
排除标准	1 组织学确诊为小细胞（神经内分泌）宫颈癌 2 拟采用保留生育功能治疗方案 3 根据RECIST 1.1确定存在转移性疾病，包括位于第一腰椎（L1）以上（头侧）或者计划照射野之外的≥15 mm（短轴）的淋巴结。 4 既往接受过子宫切除术（包括次全子宫切除术）或将接受子宫切除术作为其初始宫颈癌治疗方案一部分的患者 5 具有同种异体器官移植史。 6 活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病(包括但不限于炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性多血管炎、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。以下是针对本条标准的例外情况： -白癜风或脱发患者 -甲状腺功能减退(如患桥本综合征之后)且接受激素替代疗法后病情稳定的患者。 -无需系统性治疗的任何慢性皮肤疾病患者。 -过去5年无活动性疾病的患者，可在与研究医生进行讨论后纳入研究。 -仅依靠饮食控制的乳糜泻患者 7 未得到控制的合并疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，未得到控制的糖尿病，未得到控制的心律失常，活动性间质性肺病（ILD），伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。 8 其它原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外 -已治愈的恶性肿瘤，并且在IP首次给药前≥5 年无已知活动性疾病，且复发的潜在风险低 -充分治疗非黑色素瘤皮肤癌或恶性黑痣，且无疾病迹象 -充分治疗的原位癌，无疾病迹象 9 活动性原发性免疫缺陷病史 10 活动性感染包括肺结核(临床评估包括临床病史，体格检查和影像学发现，以及依据当地操作的结核检查)，乙肝（已知HBV HBsAg结果阳性），丙肝（HCV）或人类免疫缺陷病毒(HIV，HIV 1/2抗体阳性)。既往患有HBV感染或HBV感染已经治愈(定义为存在乙肝核心抗体[anti-HBc]且不存在HBsAg)的患者是符合资格的。HCV抗体呈阳性的患者中，仅在聚合酶链反应（PCR）显示HCV RNA呈阴性时，可参与本项研究。 11 脑转移或脊髓压迫。筛选时疑似脑转移的患者应该在入组研究之前进行脑部MRI（首选）或CT（扫描中最好使用IV对比剂）。基线时脑转移不会记录为RECIST 靶病灶。 12 使用Fridericia公式（QTcF）根据3次ECG检查结果（15分钟内，间隔为5分钟）计算的心率校正的平均QT间期≥470 ms 13 已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应 14 既往有膀胱瘘、阴道瘘或直肠瘘病史 15 既往针对宫颈癌治疗的化疗或放疗 16 在研究前暴露于免疫介导的疗法治疗任何适应症，包括但不限于其它抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体或治疗性抗癌疫苗 17 任何同步化疗、研究药物、生物制品或激素疗法用于治疗肿瘤。可同时采用激素疗法治疗非肿瘤相关病症（如，激素替代疗法）。 18 IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入选，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后30天内不得接种活疫苗 19 IP首剂量给药前28天内进行重大外科手术（由研究者定义）。注：可接受孤立病灶的姑息目的局部手术。 20 在durvalumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外： -鼻内、吸入性、局部类固醇治疗或局部类固醇注射(如关节腔内注射)。 -未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。 -类固醇素作为过敏反应的预防用药(如CT扫描前用药)。 21 最近28天内参与过另一项研究药物（IP）的临床研究 22 在本研究中既往接受过研究药物 23 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究随访期间 24 既往已参加过durvalumab临床研究，处于随机或治疗前，无论治疗组分配情况如何。 25 怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力的女性患者（从筛选至研究治疗末次给药后90天不愿采用高效避孕措施）。 26 研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。 27 遗传学研究（可选）： 参与本研究的可选（DNA）遗传学研究部分的排除标准包括： -既往接受过同种异体骨髓移植 -采集遗传样本前的120天内，输注非去白细胞全血。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:通用名：NA英文名：durvalumab商品名：Imfinzi 用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、50mg/ml；4周1次；静脉滴注1500mg；用药时程：直至发生临床进展或经确证的影像学进展，除非发生不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。 2 中文通用名:通用名：卡铂注射液英文名：CarboplatinInjection商品名：波贝 用法用量:注射溶液；规格100mg/瓶、10mg/ml；静脉滴注，1周1次；血清药物浓度时间曲线面积2（AUC2）Q1W×5周（或第6周可选） 3 中文通用名:通用名：顺铂注射液英文名：CisplatinInjection商品名：NA 用法用量:注射溶液；规格50mg/瓶、50mg/50ml；静脉滴注，1周1次；40mg/m2，每周一次（Q1W）×5周（第6周可选） 4 中文通用名:度伐利尤单抗 英文通用名:Durvalumab 商品名称:英非凡 剂型:溶液 规格:50mg/ml 用法用量:1500mg/Q4 用药时程:24个月

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:规格100mg/袋；4周1次；静脉滴注 2 中文通用名:氯化钠注射液 英文通用名:SodiumChlorideinjection 商品名称:NA 剂型:溶液 规格:100ml:0.9g 用法用量:Q4 用药时程:24个月 3 中文通用名:氯化钠注射液 英文通用名:SodiumChlorideinjection 商品名称:NA 剂型:溶液 规格:100ml:0.9g 用法用量:Q4 用药时程:24个月

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于研究者根据RECIST 1.1标准进行的评估或组织病理学确认的局部肿瘤进展 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月进行首次PFS期中研究。当两个治疗组中发生约114起PFS事件(～50%信息分数)时，将进行首次PFS期中分析。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于总生存期（OS）（关键）、PD-L1阳性患者的PFS、ORR CR比率以及CR患者的DoR方面，进一步评估durvalumab+SoC CCRT相比安慰剂+SoC CCRT的疗效 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对PD-L1阳性患者的PFS、总生存期(OS)(关键)、ORR CR比率以及CR患者的DoR进行分析 有效性指标 2 评估durvalumab+SoC CCRT相比安慰剂+SoC CCRT对首次出现的进展事件包括局部进展、远处疾病进展和继发性恶性肿瘤发生率的作用 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对首次出现的进展事件包括局部进展、远处疾病进展和继发性恶性肿瘤发生率的作用进行分析 有效性指标 3 使用核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和核心生活质量问卷宫颈癌模块（CX 24）评估接受Durvalumab+SoC CCRT与接受安慰剂+SoC CCRT治疗的宫颈癌患者的疾病相关症状和HRQoL 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对使用核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和核心生活质量问卷宫颈癌模块（CX 24）评估进行分析　 有效性指标 4 评估urvalumab与CCRT联合治疗时的PK特征 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对PK特征进行分析 有效性指标 5 研究durvalumab与CCRT联合用药时的免疫原性 　预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对联合用药时的免疫原性进行分析 有效性指标 6 评估Durvalumab+SoC CCRT相比安慰剂+SoC CCRT相比的安全性和耐受性特征 预计将在本研究首例患者随机分组后30个月对安全性和耐受性特征进行分析　 安全性指标

1	姓名	吴小华	学位	博士后	职称	主任医师
	电话	13601772486	Email	docwuxh@yahoo.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路288号复旦大学附属肿瘤医院
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海	上海
2	安徽省肿瘤医院	夏晓平	中国	安徽	合肥
3	苏州大学附属第一医院	陈友国	中国	江苏	苏州
4	陕西省肿瘤医院	李东红	中国	陕西	西安
5	浙江省肿瘤医院	张翔	中国	浙江	杭州
6	中山大学孙逸仙纪念医院	陈勍	中国	广东	广州
7	重庆市肿瘤医院	周琦	中国	重庆	重庆
8	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
9	吉林大学第一医院	刘子玲	中国	吉林	长春
10	辽宁省肿瘤医院	王丹波	中国	辽宁	沈阳
11	云南省肿瘤医院	杨毅	中国	云南	昆明
12	湖南省肿瘤医院	王静	中国	湖南	长沙
13	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李贵玲	中国	湖北	武汉
14	河南省肿瘤医院	成慧君	中国	河南	郑州
15	四川大学华西第二医院	尹如铁	中国	四川	成都
16	湖北省肿瘤医院	黄奕	中国	湖北	武汉
17	新疆医科大学附属肿瘤医院	古丽娜.库尔班	中国	新疆	乌鲁木齐
18	中国医科大学附属盛京医院	李秀琴	中国	辽宁	沈阳
19	天津医科大学总医院	张文学	中国	天津	天津
20	四川省肿瘤医院	张国楠	中国	四川	成都
21	安徽省立医院	赵卫东	中国	安徽	合肥
22	Hospital de Base Sao Jose do Rio Preto	Dr Gustavo Girotto	巴西	NA	Sao Jose do Rio Preto
23	Instituto Radio Medicina	Mr. Pedro Galaz	智利	NA	Santiago
24	Orszagos Onkologiai Intezet	Dr. Szilvia Varga	匈牙利	NA	Budapest
25	Kokilaben Dhirubhai Ambani Hospital and Medical Research Ins	Dr. Sewanti Limaye	印度	NA	Mumbai
26	Kyoto University Hospital	Dr. Junzo Hamanishi	日本	NA	Kyoto-shi
27	DIOMED	MD Otoniel Lopez Riverol	墨西哥	NA	CDMX
28	Clinica Ricardo Palma -Instituto de Oncologia y Radioterapia	Dr Manuel Leiva	秘鲁	NA	Lima
29	Santo Tomas University Hospital	Dr. Warren Bacorro	菲律宾	NA	Manila
30	Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sklodowskiej-Curie	Prof. Rafal Tarnawski	波兰	NA	Gliwice
31	Treatment and Rehabilitation Center of Ministry of Health	Alexander Arkhipov	俄罗斯	NA	Moscow
32	WITS Clinical Research (Prof Ruff)	Prof Paul Ruff	南非	NA	Johannesburg
33	Asan Medical Center	Prof Yong Man Kim	韩国	NA	Seoul
34	Veteran General Hospital Taipei	Dr. Peng-Hui Wang	中国台湾	NA	Taipei City
35	Arizona Oncology - Biltmore Cancer Center	Dr Bradley Monk	美国	NA	Phoenix

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-07-02
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-01

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 105 ； 国际: 714 ；
已入组人数	国内: 105 ； 国际: 770 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-22；     国际：2019-02-15；
第一例受试者入组日期	国内：2020-05-07；     国际：2019-03-14；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；