广州CVL218片I期临床试验-CVL218在晚期实体瘤患者中的I期临床研究

登记号	CTR20190906	试验状态	进行中
申请人联系人	王欣	首次公示信息日期	2019-05-22
申请人名称	中国科学院上海药物研究所/ 辰欣药业股份有限公司

登记号	CTR20190906
相关登记号	暂无
药物名称	CVL218片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肿瘤
试验专业题目	CVL218在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学I期临床研究
试验通俗题目	CVL218在晚期实体瘤患者中的I期临床研究
试验方案编号	CVL218-1001；V1.0版	方案最新版本号	CVL218-1001; V1.3版
版本日期:	2020-04-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	王欣	联系人座机	021-68773638	联系人手机号	18917803830
联系人Email	xin.wang@convalife.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市张江高科蔡伦路780号	联系人邮编	201203

确定CVL218单次及多次口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD），确定进一步临床研究的推荐剂量及给药方案。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者自愿加入本研究，患者或其法定代理人签署知情同意书，依从性好，配合随访； 2 年龄为18-75岁 （包含18岁和75岁。超过60岁的患者不能同时患有3种以上心、肺、肝、肾功能的合并症）；性别不限；无吸毒、酗酒或药物滥用史（酗酒指大约2小时内4次或以上的饮酒行为，1次饮酒指饮用葡萄酒150 mL、啤酒350 mL或50度白酒50 mL以上）； 3 Part I （适用于单中心剂量递增）：组织学和/或细胞学确诊为晚期恶性肿瘤，对标准治疗方案无效、不耐受、 不适合或无标准治疗方案的，最多接受过两线含铂治疗方案且铂类敏感（铂类敏感指完成最后一剂以铂类为基础的治疗方案化疗后≥6个月出现疾病进展）；Part II （适用于多中心扩展）：组织学和/或细胞学确诊为晚期或转移性恶性肿瘤，主要包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，胃癌，肠癌，胆道肿瘤，胰腺癌，黑色素瘤，脑胶质瘤等。既往曾接受 ≤ 2线用于晚期或转移性疾病的化疗。有证据能证实存在胚系或体系HRD基因突变，否则需要患者在筛查期通过本研究中心实验室确认存在胚系或体系HRD基因突变。患者需提供用于胚系HRD检测的血样10mL以及能提供足够的存档肿瘤组织用于中心实验室测定进行随机和探索性生物标志物分析所需的HRD状态。存档的石蜡包埋肿瘤组织块是首选，如果无法获得组织块，则需要7-15片5μm符合检测要求的未染色切片。核芯针或穿刺活检肿瘤组织也可以，细胞数量需满足要求，但不接受细针抽吸的肿瘤组织。 4 根据 RECIST 1.1 标准，患者至少有一处影像学（CT或MRI）可测量或可评估病灶（最大径≥10mm，若为淋巴结，是短径≥15mm）； 5 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1 6 预计生存期大于3个月； 7 患者心、肺、肝、肾功能基本正常（入组前2周内检查）；在研究药物开始治疗前的四周内不可以接受血小板或红细胞输注，血液学和器官功能充分，达到以下实验室检查值： 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L； 血小板计数（PLT）≥100×109/L； 血红蛋白（Hb）≥100g/L（单中心剂量递增阶段）或者≥90g/L（多中心扩展阶段）； 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2×ULN；若存在肝转移，则需≤ 5×ULN；血尿素氮(BUN) 和肌酐（Cr）≤1.5×ULN； *ULN=正常值的上限 8 患者接受上一次治疗（化疗、放疗、生物治疗或其他研究药品）后至少4周或大于5个半衰期的洗脱期；且以前抗肿瘤治疗的毒性反应恢复至≤CTC-AE 1级，脱发等除外； 9 对于有生育能力的女性和未绝育的男性，在整个治疗期间及末次用药后 90 天内须采取高效的避孕措施； 10 经研究者判断，能遵守试验方案，能合作观察不良事件和疗效。 11 Part 2 组织学和/或细胞学确诊为晚期或转移性恶性肿瘤，主要包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，胃癌，肠癌，胆道肿瘤，胰腺癌，黑色素瘤，脑胶质瘤等（具体见正文9.2部分）。既往曾接受 ≤ 2线用于晚期或转移性疾病的化疗； 12 根据 RECIST 1.1 标准，患者至少有一处影像学（CT或MRI）可测量或可评估病灶（最大径≥10mm，若为淋巴结，是短径≥15mm）。前列腺癌以PSA、循环肿瘤细胞指标纳入试验可不要求具有可测量或可评估病灶； 13 有证据能证实存在胚系或体系HRD基因突变，否则需要患者在筛查期通过本研究中心实验室确认存在胚系或体系HRD基因突变。患者需提供用于胚系HRD检测的血样10mL以及能提供足够的存档肿瘤组织用于中心实验室测定进行随机和探索性生物标志物分析所需的HRD状态。存档的石蜡包埋肿瘤组织块是首选，如果无法获得组织块，则需要7-15片5μm符合检测要求的未染色切片。核芯针或穿刺活检肿瘤组织也可以，细胞数量需满足要求，但不接受细针抽吸的肿瘤组织。
排除标准	1 既往使用或正在使用以PARP为靶点的抗肿瘤药物（既往接受过PARP抑制剂，但使用PARP抑制剂未达治疗剂量不超过28天且不是最近一线治疗的患者除外） 2 仍存在既往治疗引起的 ≥ 2级的未缓解恢复的急性毒副反应 ，除非是不存在安全性风险的AE（如脱发、神经病变和特定的实验室检查异常） 3 筛选前4周内曾接受化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗、研究药物、具有抗癌作用的中成药，营养补充剂，但用于骨质疏松症的双膦酸盐和地诺单抗如果在筛选4周内以稳定剂量使用，则允许继续使用； 4 可能会影响药物吸收的胃肠道疾病患者（如 Crohn 氏病，溃疡性结肠炎或胃全切除等） 5 筛选前4周内出现过咳血或咯血者（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液），但不排除痰中带血者； 6 曾患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病 7 存在不能控制的心包积液、胸腔积液和腹水 8 有症状且未经治疗过的脑转移患者；或有症状脑转移灶经过治疗且稳定未超过4周，需要使用皮质激素者 9 需要全身治疗的活动性感染、活动性病毒性肝炎或活动性结核病（不要求检测，基于研究者判断）；有活动性HBV、HCV感染者（HBV病毒拷贝数≥104拷贝/ml，HCV病毒拷贝数≥103拷贝/ml） 10 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史 11 达到以下任何心血管疾病标准： a. 在第1周期第1天之前≤28天内出现心源性胸痛，定义为限制日常生活的器具性活动的中度疼痛 b. 在筛选前4周内出现有症状的肺栓塞 c.在第1周期筛选前6个月内有任何急性心肌梗塞史 d. 在筛选前6个月内曾发生达到纽约心脏病协会分级标准3或4级的心力衰竭 e. 在筛选前6个月内曾发生≥2级的室性心律失常 f. 在筛选前6个月内有任何脑血管意外史g.任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病； 12 处于妊娠或哺乳期妇女； 13 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如a. 患者有既往或当前诊断的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓性白血病（AML）； b. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；c.有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（如严重的高血压、糖尿病、甲状腺疾病等）；d. 其他的严重疾病需要合并治疗，有严重的实验室检查异常；e.其他的严重疾病伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集等； 14 存在其它恶性肿瘤史（治愈的基底细胞皮肤癌及治愈的宫颈原位癌外），除非治愈至少5年 15 已知对研究药物，同类药物，辅料过敏或过敏体质的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。100mg组 2 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。200mg组 3 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。400mg组 4 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。700mg组 5 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。1000mg组 6 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。1200mg组 7 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。1400mg组 8 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。1700mg组 9 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。2000mg组 10 中文通用名:CVL218片 用法用量:口服给药，按剂量单次给药为早晨8：00给药1次；多次给药从单次给药后72h起，早晨8：00和晚上20：00给药（两次间隔时间为12小时），每日2次，连续给药28天。空腹或进食2小时后服用。扩展组

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定CVL218单次及多次口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD），确定进一步研究的推荐剂量及给药方案。 连续28天给药 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.考察CVL218在晚期肿瘤患者中的单次和连续给药后，CVL218及体内代谢产物在人体内的吸收、分布、消除的规律并计算药代动力学参数。n 2.分析单次给药和连续给药的剂量与毒性的相关性以及剂量与疗效的相关性，确定后期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的合理给药试验方案。n 3.初步评价CVL218治疗晚期肿瘤的有效性，确定后续不同肿瘤研究的推荐剂量及给药方案。n4.初步探索生物标志物与疗效的关系。 连续28天给药 有效性指标+安全性指标

1	姓名	张力，医学博士	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	020-87342288	Email	zhangli@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市
2	中山大学孙逸仙纪念医院	龚畅	中国	广东省	广州市
3	中山大学孙逸仙纪念医院	姚和瑞	中国	广东省	广州市
4	上海交通大学仁济医院	王理伟	中国	上海市	上海市
5	复旦大学附属肿瘤医院	虞先濬	中国	上海市	上海市
6	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海市	上海市
7	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
8	中南大学附属湘雅医院	祖雄兵	中国	湖南省	长沙市
9	福建省肿瘤医院	林榕波	中国	福建省	福州市
10	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
11	武汉大学人民医院	彭敏	中国	湖北省	武汉市
12	中山大学附属第一医院	匡铭	中国	广东省	广州市
13	中山大学附属第一医院	沈靖南	中国	广东省	广州市
14	武汉大学中南医院	周福祥	中国	湖北省	武汉市
15	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北省	武汉市
16	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陈静	中国	湖北省	武汉市
17	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
18	华中科技大学同济医学院附属同济医院	王志华	中国	湖北省	武汉市
19	江苏省肿瘤医院	邹青	中国	江苏省	南京市
20	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
21	广东省中医院	张海波	中国	广东省	广州市
22	南方医科大学附属珠江医院	刘春晓	中国	广东省	广州市
23	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
24	上海交通大学医学院附属仁济医院	薛蔚	中国	上海市	上海市
25	浙江省肿瘤医院	洪卫	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2019-01-23
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-07-27

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 150 ；
已入组人数	国内: 20 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-07-16；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-23；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；