南京注射用SHR-1210III期临床试验-SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者III期临床研究

登记号	CTR20191073	试验状态	进行中
申请人联系人	兰琦	首次公示信息日期	2019-06-06
申请人名称	上海恒瑞医药有限公司/ 江苏恒瑞医药股份有限公司

登记号	CTR20191073
相关登记号	CTR20181039,CTR20160175,CTR20160207,CTR20160248,CTR20160871,CTR20170196,CTR20170267,CTR20170299,CTR2
药物名称	注射用SHR-1210
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌
试验专业题目	PD-1抗体SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期肝细胞癌患者的随机、平行对照、双盲、多中心III期临床研究
试验通俗题目	SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者III期临床研究
试验方案编号	SHR-1210-III-305;4.0	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2021-09-26	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	兰琦	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号	18036617848
联系人Email	Qi.lan@hengrui.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区张江镇海科路1288号	联系人邮编	201210

主要研究目的：通过评估总生存时间（OS）评价PD-1抗体SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者的有效性 次要研究目的 通过评估ORR、TTP、DoR、DCR、PFS及9个月和12个月的OS率，评价SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者的有效性 评价SHR-1210联合FOLFOX4对比安慰剂联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者的安全性 评估SHR-1210的免疫原性及药代 动力学

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18岁及以上，男性或女性 2 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期HCC患者； 3 巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）B期或C期，且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展； 4 既往未接受过针对HCC的系统性治疗； 5 至少有一个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶； 6 局部治疗后进展的患者，局部治疗至少在基线影像学扫描前4周已完成，且局部治疗引起的毒性反应必须恢复至美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准第4.03版（NCI-CTCAE v4.03）评级≤1级； 7 Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）； 8 ECOG-PS评分：0-1分； 9 预计生存期≥12周； 10 患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的受试者HBV-脱氧核糖核酸（DNA）必须＜500 IU/mL，且乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）-核糖核酸（RNA）阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在CTCAE 1级升高以内； 11 主要器官功能正常，即符合下列标准： 血常规检查：（除外血红蛋白，筛查前14天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、未使用药物纠正） 血红蛋白≥90 g/L； 中性粒细胞计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥75×109/L；生化检查：（14天内未输白蛋白） t白蛋白≥29 g/L； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）50 mL/min（Cockcroft-Gault公式如下） 男性：Cr清除率=((140-年龄)×体重)/(72×血Cr) 女性：Cr清除率=((140-年龄)×体重)/(72×血Cr) × 0.85 体重单位：kg；血Cr单位：mg/mL； t国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒 尿蛋白 12 有生育能力的女性受试者必须在开始研究用药前72小时（h）内进行血妊娠试验且结果为阴性； 13 有生育能力的女性受试者从签署知情同意书开始直到研究药物末次给药后120天内须采取可靠、有效方法避孕（请参考5.5.1节）； 14 伴侣为育龄妇女的男性受试者从签署知情同意书开始直到研究药物末次给药后120天内须采取可靠、有效方法避孕（请参考5.5.1节）。配偶已怀孕的男性受试者须使用避孕套，无须再采用其它避孕方法； 15 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访.
排除标准	1 已知肝胆管细胞癌、肉瘤样HCC、混合细胞癌及纤维板层细胞癌； 5年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组； 2 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者； 3 中等量及以上的胸腔积液、心包积液； 4 需要进行治疗性腹腔穿刺/引流或Child-Pugh评分＞2的腹腔积液； 5 签署知情同意书前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：重度食管胃底静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、持续大便潜血阳性不可入组； 6 既往或目前存在中枢神经系统转移的患者； 7 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病； 8 有肝性脑病史； 9 未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能明显异常）；合并乙肝及丙肝共同感染； 10 在开始研究治疗之前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；在开始研究治疗之前2周内口服或静脉给予治疗性抗生素（允许预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重的患者有资格参与研究）； 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 12 既往和目前有肺纤维化史、尘肺、首次使用研究药物前2个月内的间质性肺炎、或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据或肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；活动性结核；允许放射野放射性肺炎； 13 存在活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且可能复发（包括但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低[仅通过激素替代治疗可以控制的受试者可纳入]）；受试者患有无需系统治疗的皮肤病如白癜风、银屑病，接受胰岛素治疗的经控制的I 型糖尿病或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不能纳入； 14 首次使用研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者； 15 首次使用研究药物前4周内接受过局部治疗（除外姑息性局部治疗，包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）； 16 允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在随机前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；放疗引起的不良事件（AE）未恢复至≤CTCAE 1级的患者； 17 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史； 18 孕妇或哺乳期女性； 19 受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史；已停止饮酒的患者可以入组； 20 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的严重疾病或严重的实验室检查异常或伴有其他会影响到受试者的安全，或试验资料及样品的收集的家庭或社会等因素.

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:名称注射用SHR-1210 用法用量:冻干粉剂;规格200mg/瓶;A组每两周给药一次，3mg/kg静脉滴注，不得少于20分钟且不能超过60分钟，包括冲洗阶段。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 2 中文通用名:注射用奥沙利铂英文名OxaliplatinforInjection：商品名：艾恒 用法用量:注射剂;规格50mg/1瓶;A组受试者每两周给药一次，每次治疗第一天85mg/m2，2小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 3 中文通用名:注射用奥沙利铂，英文名OxaliplatinforInjection：商品名：艾恒 用法用量:注射剂;规格100mg/1瓶;A组受试者每两周给药一次，每次治疗第一天85mg/m2，2小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 4 中文通用名:注射用左亚叶酸钙，英文名：CalciumLevofolinateforInjection,商品名：同奥欣 用法用量:注射剂;规格25mg/1瓶，A组受试者每两周给药一次，每次治疗第一天200mg/m2，2小时输注；第二天200mg/m2，2小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 5 中文通用名:氟尿嘧啶注射液，英文名：FluorouracilInjection，商品名：双燕 用法用量:注射剂；规格：0.25g/10ml;A组受试者每两周给药一次，每次治疗第一天400mg/m2推注，及600mg/m2，22小时输注；第二天400mg/m2推注，及600mg/m2，22小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 6 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:冻干粉剂;规格200mg/瓶;A组每两周给药一次，3mg/kg静脉滴注，不得少于20分钟且不能超过60分钟，包括冲洗阶段。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准）

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:冻干粉剂;规格采用20mL西林瓶包装;B组每两周给药一次，3mg/kg静脉滴注，不得少于20分钟且不能超过60分钟，包括冲洗阶段。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 2 中文通用名:注射用奥沙利铂，英文名OxaliplatinforInjection：商品名：艾恒 用法用量:注射剂；规格50mg/瓶，B组受试者如接受FOLFOX4治疗，每两周给药一次，每次治疗第一天85mg/m2，2小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 3 中文通用名:注射用奥沙利铂，英文名OxaliplatinforInjection：商品名：艾恒 用法用量:注射剂；规格100mg/瓶，B组受试者如接受FOLFOX4治疗，每两周给药一次，每次治疗第一天85mg/m2，2小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 4 中文通用名:注射用左亚叶酸钙，英文名：CalciumLevofolinateforInjection,商品名：同奥欣 用法用量:注射剂;规格25mg/瓶;B组受试者如接受FOLFOX4治疗，每两周给药一次，每次治疗第一天200mg/m2，2小时输注；第二天200mg/m2，2小时输注;治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准） 5 中文通用名:氟尿嘧啶注射液，英文名：FluorouracilInjection，商品名：双燕 用法用量:注射剂;规格：0.25g/10ml，B组受试者如接受FOLFOX4治疗，每两周给药一次，每次治疗第一天400mg/m2推注，及600mg/m2，22小时输注；第二天400mg/m2推注，及600mg/m2，22小时输注。治疗将持续直到出现疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应、或受试者主动要求结束研究治疗（以先发生者为准）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间（OS） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 2 疾病进展时间（TTP） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 3 缓解持续时间（DoR） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 4 疾病控制率（DCR） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 5 无进展生存时间（PFS） 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 6 9个月和12个月OS率 中期分析：研究开始约18个月之后；2.终期分析：研究开始约30个月之后 有效性指标 7 安全性终点 生存期完成时进行分析 安全性指标 8 SHR-1210的免疫原性和药代动力学 生存期完成时进行分析 安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	025-80864541	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海市	上海市
4	南昌大学第一附属医院	熊建萍	中国	江西省	南昌市
5	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
6	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
7	中山大学孙逸仙纪念医院	陈亚进	中国	广东省	广州市
8	湖北省肿瘤医院	张峰	中国	湖北省	武汉市
9	青岛大学附属医院	邱文生	中国	山东省	青岛市
10	北京大学肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京市	北京市
11	第四军医大学唐都医院	鲁建国	中国	陕西省	西安市
12	安徽省肿瘤医院	何义富	中国	安徽省	合肥市
13	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
14	珠海市人民医院	陆骊工	中国	广东省	珠海市
15	陆军军医大学第一附属医院	梁后杰	中国	重庆市	重庆市
16	南京医科大学第二附属医院	王科明	中国	江苏省	南京市
17	青海大学附属医院	赵君慧	中国	青海省	西宁市
18	陕西省肿瘤医院	张燕军	中国	陕西省	西安市
19	河南省肿瘤医院	黎海亮	中国	河南省	郑州市
20	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江省	杭州市
21	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
22	中国人民解放军总医院第六医学中心	杨平	中国	北京市	北京市
23	福建医科大学孟超肝胆医院	刘景丰	中国	福建省	福州市
24	厦门大学附属第一医院	叶峰	中国	福建省	厦门市
25	徐州市中心医院	戴秀梅	中国	江苏省	徐州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-05-28
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-06-25
3	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-01-21
4	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-03-25
5	中国人民解放军东部战区总医院临床试验伦理委员会	同意	2021-12-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 396 ；
已入组人数	国内: 14 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-05-31；
第一例受试者入组日期	国内：2019-05-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；