北京Baricitinib(LY3009104)口服混悬液III期临床试验-2至18岁幼年特发性关节炎患者中评价药物的安全和有效

登记号	CTR20191178	试验状态	已完成
申请人联系人	苏若恒	首次公示信息日期	2019-10-16
申请人名称	Eli Lilly and Company/ Contract Pharmaceuticals Limited Canada/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20191178
相关登记号	CTR20191227
药物名称	Baricitinib (LY3009104)口服混悬液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1800173
适应症	幼年特发性关节炎
试验专业题目	在2岁至18岁JIA患者中评价口服Baricitinib的随机、双盲、安慰剂对照、含停药设计的安全性和有效性研究
试验通俗题目	2至18岁幼年特发性关节炎患者中评价药物的安全和有效
试验方案编号	I4V-MC-JAHV；2018年7月5日	方案最新版本号	I4V-MC-JAHV（d）
版本日期:	2020-11-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	苏若恒	联系人座机	021-23020709	联系人手机号	18017081357
联系人Email	su_ruo_heng@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区石门一路288 号兴业太古汇1 座 19 楼	联系人邮编	210012

本研究的主要目的是评估baricitinib与安慰剂相比，治疗JIA患儿的有效性，次要目的是评估baricitinib治疗JIA患儿的有效性，baricitinib与安慰剂相比，治疗JIA患儿的有效性，评估治疗ERA或JPsA患儿的有效性，评估baricitinib对细胞及体液免疫系统的可能作用。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	2岁(最小年龄)至 18岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄至少2岁且小于18岁；将收集完整出生日期，不允许收集出生日期的国家除外。 2 根据ILAR标准的定义，在16岁之前诊断为以下任何类型的JIA： ● 多关节型JIA（RF阳性或阴性） ● 扩展性少关节型JIA ● ERA ● JPsA 3 对≥1种传统或bDMARD治疗疗效不佳或不耐受。在确定疗效不佳之前，患者必须已接受至少12周治疗。 4 多关节型JIA或扩展性少关节型JIA患者在筛选和基线时必须有至少5个活动性关节。JPsA患者在筛选和基线时必须有至少3个活动性关节。ERA患者必须（a）在筛选和基线时有至少3个活动性关节，或者（b）至少有1个骶髂关节受累，且医生的整体评估至少为3（在21分制的圆圈数字评定量表[NRS]上）。活动性关节定义为存在关节肿胀，或没有肿胀时，活动受限伴 运动疼痛和/或压痛。 5 儿童或青少年及父母或法定监护人能够理解并充分参与临床试验活动，并按照当地指导原则分别签署同意书和知情同意书。 6 男性或非妊娠期、非哺乳期女性患者
排除标准	1 根据ILAR标准的定义，具有或不具有活动性全身性特征的全身性JIA 2 根据ILAR标准的定义，患有持续性少关节型关节炎 3 有除JIA以外的任何自身免疫性炎症性疾病既往史或现病史，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎 4 患有活动性前葡萄膜炎或正在接受前葡萄膜炎伴随治疗（不应排除有葡萄膜炎病史的患者） 5 研究者认为，就本研究而言，存在活动性纤维肌痛或其他慢性疼痛性疾病会使得难以适当地评估疾病活动度。 6 目前或近期（基线前＜4周）有临床上严重的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染，或研究者认为如果参与研究，会给患者带来不可接受风险的其他任何活动性感染或近期感染 7 筛选前6个月内骨骼、关节感染。 8 基线时存在有症状的单纯性疱疹。 9 在基线前12周内出现过带状疱疹感染的症状。 10 有多皮区带状疱疹、复杂带状疱疹史（例如眼或运动神经受累或播散性带状疱疹，例如全身感染） 11 筛选时乙肝病毒（HBV）检查结果为阳性，定义为： a. 乙肝表面抗原（HBsAg）为阳性，或，b. 乙肝核心抗体（HBcAb）为阳性且HBV脱氧核糖核酸（DNA）为阳性 12 丙型肝炎病毒（HCV）感染（丙型肝炎抗体阳性并证实存在HCV核糖核酸[RNA]）。 13 存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的证据和/或HIV抗体呈阳性。 14 与患活动性结核病（TB）的家庭成员有过接触，并且没有记录表明接受过适当的结核病预防治疗。 15 有活动性TB或潜伏性TB的证据 16 在筛选前8周内接受过任何大手术，或需要在研究期间接受大手术，研究者与礼来公司或其指定者协商后认为会给患者带来不可接受的风险 17 在筛选时存在心血管、呼吸系统、肝脏、胃肠道、内分泌、血液、神经或神经精神疾病，或者任何其他严重和/或不稳定疾病病史或现病史，研究者认为接受试验药品时会对患者造成不可接受的风险或者对数据解释产生影响。 18 VTE病史或研究者认为具有VTE高风险。 19 严重或完全丧失行为能力，例如卧床不起。 20 存在淋巴增生疾病病史；或提示可能存在淋巴增生疾病的体征或症状，包括淋巴结肿大或脾肿大；或患有原发性或复发性恶性疾病。 21 筛选前2年内长期酗酒、IV药物滥用或其他违禁药滥用史。 22 存在严重的未得到控制的神经精神疾病、有自杀企图或自杀意念史，或者经研究者临床判断有自杀风险。 23 已知的低丙种球蛋白血症或血清免疫球蛋白（Ig）G、IgM或IgA浓度低于参考范围的正常值下限。 24 基线时体温≥38℃（100.5℉） 25 筛选前4周内已开始或改变伴随cDMARD剂量（MTX除外）（例如但不限于羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金制剂、环孢素或硫唑嘌呤）。在整个研究中，cDMARD的剂量预计保持稳定，并且只能出于安全性原因才能进行调整。 26 MTX用量> 20 mg/m2/周。 27 目前正在接受> 2种cDMARD（包括MTX）伴随治疗。 28 对于TNF抑制剂（例如依那西普、英夫利昔单抗、塞妥珠单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）、IL-1抑制剂（例如阿那白滞素）、IL-6抑制剂（例如托珠单抗）或阿巴西普，在筛选前接受过针对任何适应症的生物制剂治疗小于4周，对于利妥昔单抗，在基线之前接受过小于6个月的治疗。 29 既往镇痛药治疗，包括NSAID，在基线前1周内接受过不稳定剂量。 30 在基线前4周内，接受过任何胃肠外方式给药包括关节内、肌注或静脉注射的糖皮质激素治疗。 31 平均日剂量大于10 mg/日或0.2 mg/kg/日泼尼松相当剂量（以较低者为准）的口服糖皮质激素，或在筛选前2周内接受过此类药物。如果继续口服糖皮质激素，必须在基线前6周保持稳定剂量。 32 在基线前28天内接受过活疫苗，或计划在研究过程中或在试验药品最后一次给药后28天内，接受活疫苗接种（不包括麻疹、腮腺炎和风疹[MMR]或水痘带状疱疹病毒[VZV]减毒疫苗加强免疫接种）。如果根据当地指导原则和/或研究者的意见，MMR或VZV加强免疫接种至关重要，则可以考虑该接种。 33 既往接受过任何JAK抑制剂（包括但不限于托法替布或baricitinib）。 34 进入研究前4周内接受过干扰素类药物（如干扰素-A、α-2b型干扰素、Rebetron，Alferon-N、佩乐能、Avonex、Betaseron、Infergen、Actimmune或派罗欣）治疗或者预期在研究期间会有干扰素治疗的用药需求。 35 接受甲状腺素替代治疗的患者可以参加本研究，前提是接受稳定治疗≥12周并且促甲状腺激素（TSH）在实验室参考范围内。 36 在筛选实验室检查时发现以下任何特殊异常： ● AST或ALT ≥2 x 正常值上限（ULN） ● 总胆红素≥1.5 x ULN ● 碱性磷酸酶（ALP）≥2 x ULN ● 血红蛋白 37 筛选实验室检测值（包括TSH）超出人群或研究中心的参考范围，且研究者认为会对患者参与研究造成不可接受的风险。 38 当前已入选涉及试验药品的其他任何临床试验，或入选认为与本研究无科学或医学相容性的其他任何类型的医学研究。 39 在研究入组前30天内终止参加涉及试验药品的其他任何临床试验，或认为与本研究无科学或医学相容性的其他任何类型的医学研究。 40 曾完成或退出本研究或研究baricitinib的其他任何研究。 41 在筛选前4周内献血，或者计划在本研究过程中献血。 42 直接隶属于本研究的研究者或研究中心工作人员的直系亲属。直系亲属是指子女或兄弟姐妹，无论是生物学亲属还是合法收养亲属。 43 为礼来或Incyte员工或直系亲属。 44 不愿意或不能遵守使用数据采集仪器，直接记录该患者的数据

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Baricitinib(LY3009104)混悬液 用法用量:六岁以下必须选择及六至十二岁可以选择100ml悬浮液口服每日一次每次2毫升最长44周 2 中文通用名:Baricitinib(LY3009104)片剂 用法用量:六岁以下必须选择及六至十二岁可以选择100ml悬浮液口服每日一次每次2毫升最长44周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂混悬液 用法用量:六至十二岁可以选择及十二岁以上必须选择4毫克片剂口服每日一次每次一片最长44周 2 中文通用名:安慰剂片剂 用法用量:六至十二岁可以选择及十二岁以上必须选择4毫克片剂口服每日一次每次一片最长44周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 从双盲停药（DBW）期开始至DBW期结束期间的至疾病复发时间（复发定义为6个PedACR JIA核心标准中的至少3个恶化大于等于百分之三十，且不超过1个标准改善大于等于百分之三十） 确定从第12周到DBW期结束期间的至疾病复发时间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DBW期间发生疾病复发的患者比例。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 2 OLLI期间和DBW期间6个PedACR核心组变量每个组成变量较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 3 OLLI期间和DBW期间的PedACR30/50/70/90/100应答率。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 4 OLLI期间和DBW期间儿童健康量表-父母表50项（CHQ-PF50）的身体总评分（PhS）和社会心理总评分（PsS）较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 5 OLLI期间和DBW期间通过CHQ-PF50的父母影响-时间和父母影响-情感量表测量的照顾者负担较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 6 OLLI期间和DBW期间处于非活动性疾病状态的患者比例（根据Wallace et al. 2011的定义）。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 7 DBW期间处于缓解状态的患者比例（根据Wallace et al. 2012的定义）。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 8 OLLI期间和DBW期间达到最低疾病活动度的患者比例（根据Consolaro et al. 2012的定义）。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 9 OLLI期间和DBW期间JADAS-27较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 10 OLLI期间和DBW期间通过CHAQ疼痛严重程度VAS项测量的关节炎相关疼痛严重程度较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 11 JPsA患者中：OLLI期间和DBW期间PASI评分较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 12 JPsA或ERA患者中：OLLI期间和DBW期间SPARCC附着点炎指数较基线的变化。OLLI期间和DBW期间JSpADA较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 13 OLLI期间和DBW期间免疫球蛋白水平和外周血免疫表型（包括T细胞和B细胞、T细胞亚群及NK细胞）较基线的变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 14 根据当地指导原则，符合接种TDaP和/或肺炎球菌结合疫苗条件的患者中疫苗接种前至疫苗接种后4周和12周IgG滴度变化。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 15 在基线和第12周时评估片剂或口服混悬液产品的可接受性和口味。 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标 16 安全性变量：AE（包括SAE）、永久停用试验药品、暂时中断试验药品 在每次访视时评估，访视3除外 有效性指标

1	姓名	李彩凤	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	010-88324172	Email	caifeng_li@yeah.net	邮政地址	北京市-北京市-北京西城区南礼士路56号
	邮编	100045	单位名称	首都医科大学附属北京儿童医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京儿童医院	李彩凤	中国	北京市	北京市
2	重庆医科大学附属儿童医院	唐雪梅	中国	重庆市	重庆市
3	苏州大学附属儿童医院	封其华	中国	江苏省	苏州市
4	南京市儿童医院	俞海国	中国	江苏省	南京市
5	首都儿科研究所附属儿童医院	周志轩	中国	北京市	北京市
6	Instituto CAICI SRL	Diego Oscar Viola	阿根廷	Santa Fe	Rosario
7	Centro Medico Privado de Reumatologia	Alberto Jorge Spindler	阿根廷	Tucumán	SAN M. DE Tucuman
8	Hospital General de Ninos Dr. Pedro de Elizalde	Ruben José Cuttica	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
9	Royal Childrens Hospital Melbourne	Jonathan Akikusa	澳大利亚	Victoria	Melbourne
10	Perth Children's Hospital	Jonathan Akikusa	澳大利亚	Western Australia	Perth
11	LKH Bregenz	Christian Huemer	澳大利亚	Vorarlberg	Bregenz
12	AKH	Wolfgang Emminger	澳大利亚	Wien	Wien
13	UCL- Saint Luc	Cecile Boulanger	比利时	Brussels-Capital	Brussels
14	UZ Gent-Reuma	Joke Dehoorne	比利时	East Flanders	Gent
15	Universitaire Ziekenhuizen Leuven - Campus Gasthuisberg	Carine Wouters	比利时	Leuven	Leuven
16	CMIP - Centro Mineiro de Pesquisa	Vania Shinzel	巴西	Minas Gerais	Juiz de Fora
17	Faculdade de Medicina de Botucatu	Claudia Saad Magalhaes	巴西	Sao Paulo	Botucatu
18	Faculdade de Ciências Médicas - UNICAMP	Simone Appenzeller	巴西	Sao Paulo	Campinas
19	Universidade Federal de Sao Paulo - Escola Paulista de Medicina	Maria Teresa Terreri	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
20	Centrum detske revmatologie VFN, Klinika detskeho a dorostoveho lekarstvi 1.LFUK a VFN v Praze	Pavla Dolezalova	捷克共和国	Prague	Prague
21	Fakultni Nemocnice v Motole	Rudolf Horvath	捷克共和国	Praha 5	Praha 5
22	Paediatric rheumatology Unit	Charlotte Myrup	丹麦	Kobenhavn o	Kobenhavn o
23	Center for Bornereumatologi. Born og Unge, Arhus Universitetshospital	Mia Glerup	丹麦	Arhus N	Arhus N
24	Hospices Civils de Lyon - Hopital Femme Mère Enfant	Alexandre BELOT	法国	Bron	Bron
25	Hopitaux Universitaires Paris Sud - Hopital Bicêtre	Isabelle Kone Paut	法国	Paris	Le Kremlin Bicetre
26	Centre Hospitalier Universitaire de Nimes - Hopital Universitaire Carémeau	Tu-Anh TRAN	法国	Nimes	Nimes
27	GH Necker - Enfants Malades	Pierre Quartier Dit Maire	法国	Paris Cedex 15	Paris Cedex 15
28	CHU la Miletrie	Elisabeth Gervais	法国	Poitiers	Poitiers
29	Universitatsklinikum Tübingen	Jasmin Kümmerle-Deschner	德国	Baden-Württemberg	Tübingen
30	Asklepios Klinik Sankt Augustin	Gerd Horneff	德国	Nordrhein-Westfalen	Saint Augustin
31	HELIOS Klinikum Berlin-Buch	Ralf Trauzeddel	德国	Berlin	Berlin
32	Charité Universitatsmedizin Berlin Campus Buch	Kirsten Minden	德国	Berlin	Berlin
33	Schon Klinik Hamburg Eilbek	Ivan Foeldvari	德国	Hamburg	Hamburg
34	Sri Ramachandra MedicaL College & Research Institute	Mahesh Janarthanan	印度	Chennai	Porur
35	Sir Ganga Ram Hospital	Sujata Sawhney	印度	Delhi	New Delhi
36	Christian Medical College Vellore	Sathish Sathish Kumar	印度	Tamil Nadu	Vellore
37	Rambam Medical Center	Yonatan Butbul	以色列	Haifa	Haifa
38	Meir Medical Center	Yosef Uziel	以色列	Kfar Saba	Kfar Saba
39	Schneider Children's Medical Center	Liora Harel	以色列	Petah Tiqva	Petah Tiqva
40	Sheba Medical Center	Irit Tirosh	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
41	ASST Spedali Civili - Università degli Studi	Marco Cattalini	意大利	Brescia	Brescia
42	Ospedale SS. Annunziata	Luciana Dott.ssa Breda	意大利	Chieti	Chieti
43	Ospedale Pediatrico Gaslini - Istituto Giannina Gaslini	Roberta Caorsi	意大利	Genova	Genova
44	Fondazione IRCCS Ca'Granda Ospedale Maggiore Policlinico	Giovanni Filocamo	意大利	Milano	Milano
45	Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II	Maria Alessio	意大利	Napoli	Napoli
46	Ospedale Infantile Burlo Garofolo	Alberto Tommasini	意大利	Trieste	Trieste
47	Kanazawa University Hospital	Tadafumi Yokoyama	日本	Ishikawa	Kanazawa
48	Kanagawa Children's Medical Center	Tomoyuki Imagawa	日本	Kanagawa	Yokohama
49	Yokohama City University Hospital	Shuichi Ito	日本	Kanagawa	Yokohama
50	Miyagi Children's Hospital	Hiroaki Umebayashi	日本	Miyagi	Sendai
51	Osaka Medical ＆ Pharma Univ Hp	Yuka Ozeki	日本	Osaka	Takatsuki
52	Saitama Children's Medical Center	Yutaka Kawano	日本	Saitama	Saitama-shi
53	Tokyo Medical And Dental University Medical Hospital	Masaki Shimizu	日本	Tokyo	Bunkyō
54	St. Lukes International Hospital	Kenichi Yamaguchi	日本	Tokyo	Chuo-Ku
55	Tokyo Women's Medical University Hospital	Takako Miyamae	日本	Tokyo	Shinjuku-ku
56	Kagoshima University Hospital	Yuichi Yamasaki	日本	Kagoshima	Kagoshima
57	Niigata University Medical & Dental Hospital	Utako Kaneko	日本	Niigata	Niigata
58	Clinstile, S.A. de C.V.	Favio Edmundo Enriquez Sosa	墨西哥	Federal District	Cuauhtemoc
59	CREA de Guadalajara, S.C	Gabriel Vega Cornejo	墨西哥	Jalisco	Guadalajara
60	Hospital Univ.	Nadina Rubio Perez	墨西哥	Nuevo León	Monterrey
61	Investigacion y Biomedicina de Chihuahua	Cesar Francisco Pacheco-Tena	墨西哥	Chihuahua	Chihuahua
62	Instituto de Investigaciones Aplicadas a la Neurociencia A.C	Edgar Hernandez	墨西哥	Durango	Durango
63	Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dzieciecy im. sw. Ludwika w Krakowie	Zbigniew Michal Zuber	波兰	Malopolskie	Krakow
64	CSK, Uniwersyteckie Centrum Pediatrii im.M.Konopnickiej,Klinika Kardiologii i Reumatologii Dzieciecej	Elzbieta Smolewska	波兰	Lodz	Lodz
65	Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji	Piotr Marek Gietka	波兰	Warszawa	Warszawa
66	V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology	Irina Nikishina	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
67	Morozovsky Children's City Clinical Hospital	Sania Valieva	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
68	Scientific Center of Children's Health	Ekaterina Alexeeva	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
69	Saint-Petersburg State Pediatric Medical University	Vyacheslav Chasnyk	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
70	Hospital Sant Joan de Deu	Jordi Antón López	西班牙	Cataluna	Barcelona
71	Complexo Hospitalario Universitario A Coruna, CHUAC	Genaro Grana Grana	西班牙	La Coruna	La Coruna
72	Hospital Infantil Universitario Nino Jesús	Daniel Clemente	西班牙	Madrid	Madrid
73	Hospital Universitario Ramón y Cajal	Alina Lucica Boteanu	西班牙	Madrid	Madrid
74	Hospital Universitario La Paz	Rosa Maria Alcobendas Rueda	西班牙	Madrid	Madrid
75	Hospital Universitario La Fe de Valencia	Inmaculada Calvo Penades	西班牙	Valencia	Valencia
76	Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty	Ozgur Kasapcopur	土耳其	Istanbul	Istanbul
77	Dokuz Eylul University Hospital	Erbil Unsal	土耳其	Izmir	Izmir
78	University College Hospital - London	Corinne Fisher	英国	Greater London	London
79	Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust	Sandrine Lacassagne	英国	London	Bloomsbury
80	Sheffield Children's Hospital	Daniel Philip Hawley	英国	South Yorkshire	Sheffield
81	Bristol Royal Hospital for Children	Athimalaipet V Vaidyanathan Ramanan	英国	Bristol	Bristol
82	Alder Hey Children's NHS Foundation Trust	Beverley Almeida	英国	Liverpool	Liverpool

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	修改后同意	2019-04-23
2	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-04-23
3	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2019-07-23
4	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2021-03-12

已完成

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 197 ；
已入组人数	国内: 18 ； 国际: 220 ；
实际入组总人数	国内: 18  ； 国际: 220 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-30；     国际：2018-12-17；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-17；     国际：2018-12-25；
试验完成日期	国内：2020-08-01；     国际：登记人暂未填写该信息；