上海谷美替尼片II期临床试验-谷美替尼联合奥希替尼治疗复发转移性非小细胞肺癌的安全性及疗效性研究

登记号	CTR20191837	试验状态	进行中
申请人联系人	陈海跃	首次公示信息日期	2019-09-11
申请人名称	中国科学院上海药物研究所/ 上海绿谷制药有限公司

登记号	CTR20191837
相关登记号	CTR20200015,CTR20170161,CTR20171293,CTR20190900
药物名称	谷美替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	一代或二代EGFR抑制剂治疗失败的、T790M突变阴性且MET扩增的复发转移性非小细胞肺癌患者
试验专业题目	谷美替尼（Glumetinib）联合奥希替尼(Osimertinib)治疗EGFR抑制剂治疗失败的复发转移性非小细胞肺癌患者的Ib/II期、开放标签、多中心临床研究
试验通俗题目	谷美替尼联合奥希替尼治疗复发转移性非小细胞肺癌的安全性及疗效性研究
试验方案编号	SCC244-203	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-05-06	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	陈海跃	联系人座机	021-20568888	联系人手机号	15013049574
联系人Email	haiyue.chen@haihepharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科牛顿路421号	联系人邮编	201203

探索谷美替尼联合奥希替尼治疗EGFR 抑制剂治疗失败且MET 扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的安全性及疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF） 2 年龄≥18岁的男性或女性患者（或者按照当地法规已经成年，如果当地法定成年年龄≥18岁） 3 经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌，经临床诊断为IIIB/IIIC期的无法经手术切除或根治性同步放化疗的非小细胞肺癌，或IV期转移性非小细胞肺癌 4 仅适用于Ib期剂量递增阶段：既往EGFR抑制剂（经当地监管部门批准的一代至三代EGFR抑制剂）单药治疗失败 5 仅适用于Ib期剂量扩展阶段和II期：针对晚期NSCLC，接受一二代EGFR抑制剂或三代EGFR抑制剂单药治疗且治疗失败；此外，患者接受过系统性抗肿瘤治疗不超过三线：na)队列1：经一代或二代EGFR抑制剂单药治疗失败后确认T790M突变阴性，未经三代EGFR TKI治疗（II期接受既往或当地实验室肿瘤组织检测或液体活检的T790M突变结果作为入组依据，但需要中心实验室确认）；nb)队列2：经三代EGFR抑制剂单药治疗失败，未经一代或二代EGFR TKI治疗； 6 符合下列关于EGFR抑制剂治疗失败(获得性耐药)标准的定义：na)先前曾采用EGFR抑制剂单药连续治疗。nb)符合下列任何一项或两项都符合n伴有已知与药物敏感性有关的EGFR突变（即外显子19缺失，L858R）的肿瘤患者；n采用EGFR 抑制剂治疗产生了下列定义的任何一种客观临床获益：n有文件记载的部分或全部反应（RECIST或WHO ）n明显而持久的（≥6个月）临床获益（RECIST 或 WHO 定义的病情稳定）。nc)接受EGFR抑制剂治疗时发生了影像学疾病进展（根据RECIST或WHO的定义）。nd)如果患者筛选前进行的末次抗肿瘤治疗为奥希替尼单药治疗，则患者可以继续使用奥希替尼直至入组接受方案治疗，无需用药中断。 7 EGFR抑制剂治疗疾病进展后采集的肿瘤组织标本符合MET扩增的标准：na)Ib剂量爬坡期：FISH GCN≥4 或 MET/CEP7 ratio ≥1.8，或MET蛋白过表达 IHC 2+；接受既往或当地实验室FISH/NGS肿瘤组织检测或液体活检结果；nb)Ib剂量扩展期和II期： FISH GCN≥5 或 MET/CEP7 ratio ≥2（Ib期接受既往或当地实验室的FISH/NGS肿瘤组织检测或液体活检结果，II期接受既往或当地实验室的FISH/NGS肿瘤组织检测或液体活检结果作为入组依据，但需要中心实验室使用FISH方法确认） 8 根据RECIST 1.1标准评估至少存在1处可测量的病灶 9 II期患者必须提供有效且合格的组织样本（新鲜活检或留档的肿瘤组织样本都可以，但更推荐新鲜的活检样本），细针穿刺和细胞学样本不符合筛选期试验入组资格 10 育龄期女性受试者筛选期血清妊娠试验呈阴性。曾行绝育手术或是已绝经的女性受试者除外 11 ECOG体力状况评分≤1分 12 具有足够的骨髓、肝肾器官功能（首次给药前2周内未输血或血制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）：na)绝对中性粒细胞计数≥ 1.5 × 109/L；nb)过去2周没有输血的情况下，血红蛋白≥ 90g/L ；nc)血小板计数≥90 × 109/L；nd)血清总胆红素≤正常值上限（ULN）（如果患者存在吉尔伯特综合征，则≤ 3 ×ULN）；或ULN ＜总胆红素≤1.5 ULN，且AST≤ULN；ne)t血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5 × ULN (有肝转移者AST和ALT均≤ 5 × ULN)；nf)肌酐清除率 >50 ml/min（根据Cockroft-Gault公式计算，具体公式详见附录3）；ng)国际标准化比（INR）≤1.3；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤ 1.3×ULN
排除标准	1 既往接受过MET抑制剂治疗 2 仅使用于Ib剂量扩展期和II期：接受过的EGFR抑制剂再挑战（rechallenge）治疗的患者 3 有对ALK、ROS1靶向药物敏感的基因变异 4 有脑转移相关症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统CNS转移，或者需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病。(注意：CNS转移已经得到控制的患者可以参加本次试验。在进入研究之前，患者必须已经完成了放疗，或者CNS肿瘤转移手术治疗后至少两周以上。患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在CNS影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗CNS转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定治疗且稳定≥3个月 5 过去5年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌、乳腺或宫颈原位癌及浅表性膀胱癌除外） 6 接受任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）的末次给药距本研究首次给药少于4周或少于5个半衰期（以时间短者为准）；接受抗肿瘤中药（以中药说明书适应症为准）治疗者，少于2周洗脱期；首次给药前既往接受放疗结束后2周以内 7 间质性肺疾病（ILD）或需要系统性类固醇治疗的肺炎 8 根据研究者的判断，患者预期寿命 9 体重 10 筛选前6个月内，有心血管系统疾病符合下面任一条：na)心功能≥NYHA III级（具体分级详见附录4）的充血性心力衰竭；或左心室射血分数（LVEF） 250毫秒。 11 在用药前4周内肺出血>CTCAE 2级，或痰中带血超过5次/天或每次咯血超过5毫升，或首次给药前4周内出现≥CTCAE 3级的出血事件或具有出血倾向的患者。目前有活动性十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其它状况，或者既往有肠穿孔、肠瘘治疗未痊愈 12 可能影响研究结果的严重的、无法控制的伴随疾病：包括恶性胸腔积液，首次给药前1周内存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染等 13 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、器官移植患者、精神障碍史，精神类药物滥用、酗酒或吸毒史 14 具有影响口服药物吸收、分布、代谢或清除的多种因素（比如无法吞咽药物、频繁呕吐、慢性腹泻等） 15 首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件或栓塞事件，如脑卒中（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞 16 研究期间不能中断使用如下药物：可能导致 QTc间期延长或尖端扭转型室性心动过速药物（如抗心律失常药，详见附录7）；首次给药前2周，影响CYP3A4 的强抑制剂或强诱导剂。首次给药前一周，香豆素类抗凝剂（低分子肝素可以接受） 17 首次给物前28天内接受过大手术或显著创伤性损伤 18 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性者同时检测到乙型肝炎病毒（HBV） DNA≥103 拷贝/ml或者≥200 IU/ml；丙型肝炎病毒(HCV)RNA≥103 拷贝/ml)。慢性乙型肝炎病毒携带者HBV DNA＜2000 IU/ml(＜104 拷贝/ml)，必须在整个研究期间接受抗病毒治疗 19 妊娠期或哺乳期女性患者。妊娠的定义是妇女处于受孕后至妊娠终止之前的状态，可以通过实验室血人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查阳性（＞5 mIU/mL）来确认 20 有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，不接受在试验过程中直至治疗结束后6个月内使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂）的患者（育龄妇女及避孕措施详见附录8）。怀孕可能性的界定：如果一名妇女自发性停经达12个月，而且具有适当的临床特征（例如合适的年龄、血管舒缩病史）或者接受过双侧卵巢切除术（伴有或不伴有子宫切除术）或者双侧输卵管结扎术后至少6周，则认为该妇女处于绝经后状态，应该不会怀孕。如果一名妇女只是接受了卵巢切除术，那么只有在对激素水平进行随访评估之后确认了生殖能力的情况下才能认为她不再有怀孕的可能。对于因抗肿瘤药物而闭经的患者，即使闭经时间已超过12个月，也必须进行妊娠试验

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:谷美替尼片 用法用量:剂型：片剂；规格：50mg;给药途径：口服；用药频次：一天一次；Ib期剂量：起始剂量固定在200mgQD；用药时程：连续用药21天为一周期；II期剂量：由Ib期决定RP2D；用药时程：连续用药21天为一周期 2 中文通用名:谷美替尼片 用法用量:剂型：片剂；规格：50mg;给药途径：口服；用药频次：一天一次；Ib期剂量：起始剂量固定在200mgQD；用药时程：连续用药21天为一周期；II期剂量：由Ib期决定RP2D；用药时程：连续用药21天为一周期 3 中文通用名:甲磺酸奥希替尼片英文名：Osimertinib商品名：泰瑞沙 用法用量:剂型：片剂；规格：80mg;给药途径：口服；用药频次：一天一次；剂量：80mgQD；用药时程：连续用药21天为一周期 4 中文通用名:谷美替尼片 英文通用名:GlumetinibTablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:Ib期剂量爬坡阶段：分为200mg和300mg两个爬坡剂量，起始剂量为200mgQD；Ib剂量扩展阶段和II期剂量：由Ib期爬坡阶段决定RP2D； 用药时程:连续用药21天为一周期 5 中文通用名:谷美替尼片 英文通用名:GlumetinibTablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:Ib期剂量爬坡阶段：分为200mg和300mg两个爬坡剂量，起始剂量为200mgQD；Ib剂量扩展阶段和II期剂量：由Ib期爬坡阶段决定RP2D； 用药时程:连续用药21天为一周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期递增：治疗期间发生的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的类型、频率、严重程度及转归，根据美国国立癌症研究所（NCI） CTCAE（5.0版）评价毒性级别；实验室检查结果、心电图（ECG）及心脏影像学发现和体格检查发现，包括生命体征、体重和东部肿瘤协作组（ECOG）（详见附录1）体能状况评等研究者评估的客观缓解率（ORR）；独立影像评估的客观缓解率（ORR） 整个临床试验期间 有效性指标+安全性指标 2 Ib期剂量扩展研究：研究者评估的客观缓解率（ORR） 整个临床试验期间 有效性指标 3 II期研究：独立影像评估的客观缓解率（ORR） 整个临床试验期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期递增：研究者评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）以及总生存期（OS）；谷美替尼和奥希替尼的血浆浓度，群体PK参数包括但是不限于药时曲线下面积（AUC）（0-24hr）、药峰浓度（Cmax）、Tmax、半衰期； 整个临床试验期间 有效性指标+安全性指标 2 Ib 期扩展：PFS、DoR、DCR、OS及1 年的OS 率。AE 和SAE 的类型和频率；实验室检查结果、ECG 及心脏影像学发现和体格检查发现等。谷美替尼和奥希替尼的血浆浓度，群体PK 参数 整个临床试验期间 有效性指标+安全性指标 3 II 期：PFS，ORR、DCR、DoR、OS 及1 年OS 率。 AE 和SAE 的类型和频率；实验室检查结果、ECG 及心脏影像学发现和体格检查发现等，血浆浓度，群体PK 参数 整个临床试验期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	陆舜	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-22200000-2153	Email	shun_lu@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市淮海西路241号
	邮编	200030	单位名称	上海市胸科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
2	北京肿瘤医院	王子平	中国	北京市	北京市
3	湖南省肿瘤医院	杨农，李坤艳	中国	湖南省	长沙市
4	天津市肿瘤医院	黄鼎智	中国	天津市	天津市
5	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	复旦大学附属肿瘤医院	王佳蕾	中国	上海市	上海市
8	中国医学科学院肿瘤医院	李峻岭	中国	北京市	北京市
9	四川大学华西医院	李潞	中国	四川省	成都市
10	郑州大学第一附属医院	李明君	中国	河南省	郑州市
11	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
12	江苏省肿瘤医院	史美祺	中国	江苏省	南京市
13	湖北省肿瘤医院	胡艳萍	中国	湖南省	长沙市
14	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
15	广西医科大学附属肿瘤医院	于起涛	中国	广西壮族自治区	南宁市
16	山东大学齐鲁医院	王秀问	中国	山东省	济南市
17	河南省肿瘤医院	胡秀峰	中国	河南省	郑州市
18	安徽医科大学第二附属医院	赵卉	中国	安徽省	合肥市
19	南通大学附属医院	冯健	中国	江苏省	南通市
20	中国医学科学院北京协和医院	张力	中国	北京市	北京市
21	浙江大学附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
22	广东省中医院	张海波	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2019-08-16
2	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2020-05-14

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 120 ； 国际: 150 ；
已入组人数	国内: 13 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-05-11；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-05；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；