北京CTL019III期临床试验-Tisagenlecleucel治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的试验

登记号	CTR20200561	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2020-06-15
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20200561
相关登记号	暂无
药物名称	CTL019
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	Tisagenlecleucel 对比标准疗法治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的随机，开放性，Ⅲ期试验（BELINDA）
试验通俗题目	Tisagenlecleucel治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的试验
试验方案编号	CCTL019H2301	方案最新版本号	03
版本日期:	2021-01-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号中国人寿金融中心5层	联系人邮编	100026

这项Ⅲ期研究将以当前的SOC（标准的二线挽救化疗，包括合适的患者进行自体HSCT）为参照，在基于利妥昔单抗和蒽环类药物治疗的前线治疗失败后，在预后较差的侵袭性B细胞NHL患者中比较Tisagenlecleucel治疗策略的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	交叉设计
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 参与研究之前必须获得带有签字的知情同意书。 2 在知情同意书（ICF）签字时患者年龄必须≥18岁。 3 经前线治疗后复发/进展或PR并获得组织学确认（根据当地组织病理学评估）的侵袭性B细胞NHL。对于复发/进展患者，如果复发/进展后的活组织检查不可得或获得新的活检组织在临床上不可行，可提交初次诊断时的存档的肿瘤活检。对于接受至少6个周期一线治疗后仍为PR的患者，必须提交新的活检。侵袭性B-NHL包括：DLBCL，NOS；FL 3B级；原发纵隔大B细胞淋巴瘤；富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；慢性炎症相关的DLBCL；血管内大B细胞淋巴瘤；ALK+大B细胞淋巴瘤；不能分类的B细胞淋巴瘤，（特征介于DLBCL和典型的HL中间）；高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2和/或BCL6重排；高级别B细胞淋巴瘤，NOS；HHV8+DLBCL，NOS；滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL；边缘区淋巴瘤转化的DLBCL；DLBCL，腿型 4 距离最后一剂一线免疫化疗（包括抗CD20抗体和蒽环类药物在内）365天内复发或进展，或难治（未达到CR）。 5 根据当地研究者评估患者符合自体HSCT条件。 6 疾病在PET扫描显示为活动性（定义为Deauville评分为4或5）且CT扫描显示为可测量病灶：长轴>15 mm的结节病变，不论短轴长短，和/或长轴和短轴均>10 mm的结外病变（在淋巴结或结节肿块之外，但包括肝脏和脾脏）。 7 ECOG体能状态为0分或1分。 8 充分的器官功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或eGFR≥60 mL/min/1.73 m2； ALT和AST≤5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN，Gilbert综合征患者除外（如其总胆红素≤3.0×ULN和直接胆红素≤1.5×ULN可入组研究）；血液学（不考虑输血）：中性粒细胞计数绝对值>1000/mm3；血小板≥50,000/mm3；血红蛋白>8.0 g/dl；仅适用于无既往的白细胞单采物的患者：淋巴细胞计数绝对值>300/mm3或CD3+T细胞数绝对值>150/mm3；无或轻度呼吸困难（≤1级）；脉搏血氧计测定氧饱和度（室内空气）>90%； 1秒内用力呼气量（FEV1）≥50%或一氧化碳弥散试验≥50%预测值。 9 必须提供非动员细胞的白细胞单采物以供生产。
排除标准	1 EB病毒阳性（EBV+）DLBCL，NOS，Richter转化，和Burkitt淋巴瘤，以及CNS原发性DLBCL。 2 既往接受过抗CD19治疗，过继性T细胞治疗，或任何既往基因疗法产品治疗。 3 随机化之前接受过任何针对淋巴瘤的系统性二线抗肿瘤治疗。疾病控制仅允许采用类固醇和局部照射。 4 所研究疾病有活动性CNS受累需除外，除非CNS受累已接受过有效治疗，并且局部治疗在随机化之前>4周。 5 既往异基因HSCT。 6 筛选前近30天之内接受过研究药物（IMP）。注意：研究期间，在Tisagenlecleucel输注后的首次进展前的任何时间不得使用IMP。 7 患有活动性乙型或丙型肝炎。 8 HIV阳性患者。 9 通过临床证据、影像学或阳性实验室检查（如，血培养，DNA/RNA PCR等）证实的有临床意义的活动性感染。 10 任何下列心血管状况：筛选前6个月内不稳定型心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉旁路移植术或卒中；筛选时经ECHO或MRA或MUGA测定LVEF 11 之前患有或并发恶性肿瘤。已治愈的非黑素瘤皮肤癌、原位癌（如，宫颈、乳腺、膀胱、前列腺）以及完全缓解至少3年、并且没有复发迹象的癌症除外。 12 对Tisagenlecleucel的辅料或研究方案中建议使用的其他药品（如，淋巴细胞清除药，托珠单抗）过敏。 13 活动性神经系统自身免疫或炎症性疾病（如，格林-巴利综合征（GBS），肌萎缩侧索硬化症（ALS））和有临床意义的活动性脑血管疾病（如，脑水肿，后部可逆性脑病综合征（PRES））。 14 妊娠或哺育（哺乳）女性。注意：具有生育可能的女性在白细胞单采前24小时内的血清妊娠检查必须为阴性。 15 有生育可能的女性。除非她们从签署知情同意书（ICF）开始，以及在以下时段内采用高效避孕措施：对于A组的患者以及进行交叉的患者，Tisagenlecleucel输注后至少12个月并且连续2次qPCR检测不出CAR T细胞存在；对于随机到B组（SOC）的患者，持续时间按当地标签以及医生建议。此外，如当地标签要求，患者可能需要增加屏障避孕法。 16 从签署ICF开始，在以下时段内，性交时不使用避孕套的性生活活跃男性：对于A组的患者以及进行交叉的患者，在Tisagenlecleucel输注后至少12个月并且连续2次qPCR检测不到CAR T细胞存在。对于随机到B组（SOC）的患者，持续时间按当地标签以及医生建议。要求所有性生活活跃男性参与者戴避孕套，以防止授精产子并防止通过精液将研究治疗药物传递给其性伴侣。此外，参与者不得捐精。 17 按照研究者的判断和/或临床标准，对任何研究程序有禁忌或有其他医学情况可能使其面临不可接受的风险的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:CTL019 用法用量:通过静脉输注给予单剂0.6-6.0×108的活自体Tisagenlecleucel转导的T细胞。 2 中文通用名:CTL019 英文通用名:tisagenlecleucel 商品名称:Kymriah 剂型:输注用混悬液 规格:0.6-6.0×10^8CAR阳性活T细胞/剂 用法用量:通过静脉输注给予单剂0.6-6.0×10^8的活自体Tisagenlecleucel转导的T细胞。 用药时程:单剂单次

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:利妥昔单抗 用法用量:注射液，规格0.5g/50ml；静脉注射，每21天（或15天）一次，每次375mg/m2；根据患者情况确定用药次数。 2 中文通用名:依托泊苷 用法用量:注射液，规格0.1g/5ml；静脉注射，每21天用药3天（第1-3天），每天100mg/m2；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案] 3 中文通用名:异环磷酰胺 用法用量:注射用粉针剂，规格1g；静脉注射，每21天一次（第2天），每次5000mg/m2（连续输注24小时）；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案] 4 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液，规格150mg/15ml/支；静脉注射，每21天一次（第2天），每次最大剂量800mg（（曲线下面积（AUC）=5）；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案] 5 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液，规格50mg/50ml；静脉注射，每21天一次（第1天），每次100mg/m2（持续输注24小时）。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP方案] 6 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液，规格50mg/50ml；静脉注射，每21天一次（第1天），每次75mg/m2；根据患者情况确定用药次数。[R-GDP方案] 7 中文通用名:阿糖胞苷 用法用量:注射用粉针剂，规格0.5g/支；静脉注射，每21天用药1天（第2天），每次2g/m2（持续输注3小时，12小时重复一次）。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP方案] 8 中文通用名:地塞米松 用法用量:注射液，规格5mg/1ml；静脉注射，每21天用药4天（第1-4天），每天40mg。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP、R-GDP方案] 9 中文通用名:吉西他滨 用法用量:注射用粉针剂，规格200mg/支；静脉注射，每21天用药2天（第1天、第8天），每天1000mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GDP方案] 10 中文通用名:吉西他滨 用法用量:注射用粉针剂，规格200mg/支；静脉注射，每15天用药1次（第2天），每次1000mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GemOx方案] 11 中文通用名:奥沙利铂 用法用量:注射用粉针剂，规格50mg/支；静脉注射，每15天用药1次（第2天），每次100mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GemOx方案]

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无事件生存（EFS），定义为随机化日期至在第12周（±1周）评估时或之后，由盲态独立的审核委员会（BIRC）根据Lugano标准评估的首次有记录的疾病进展或疾病稳定日期或任何时间死亡之间的时间。 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 当地研究者评估的EFS。 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 有效性指标 2 总生存期（OS） 计划对OS最多进行2次分析：i）在EFS主要分析时进行一次中期分析（在EFS显著的前提下）和ii）在首名患者随机化后大约5年进行最终分析，如在主要分析时OS不显著。 有效性指标 3 总缓解率（ORR） 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 有效性指标 4 缓解持续时间（DOR） 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 有效性指标 5 严重和非严重不良事件的类型，频率和严重程度以及实验室异常和因不良事件而终止。 持续至末次治疗给药后8周或开始新的抗肿瘤治疗之前（以先发生者为准）。 安全性指标 6 患者报告的结局（PRO）。 随机后第1天，第6周，第1年每3个月1次，第2年每6个月1次，随后至第5年每年1次。第60个月前发生经BIRC确认的PD/SD的患者应在治疗结束访视，PD/SD后4周、12周、6个月时填写。 有效性指标 7 总结外周血和骨髓（以及其他组织，如有）中qPCR检出的Tisagenlecleucel转基因浓度，以及按照时间点和临床疗效状态总结的外周血样本中的细胞动力学参数。 随机化第1天、第12周、第4、6、9、12、18、24、36、48、60月，输注后第3、6、10、13、21、28天。 有效性指标+安全性指标 8 既有和治疗诱导的Tisagenlecleucel免疫原性（细胞和体液）的总结。 随机化第1天、第4、6、12、18、24、60个月，输注前1天，输注后13天、28天，复发后第12个月。 有效性指标+安全性指标 9 VSV-qPCR评估的RCL。 随机化第1天，第12周，第6、9、12、18、24、36、48、60个月，输注前（淋巴细胞清除化疗期间）。 安全性指标 10 至缓解时间（TTR） 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 有效性指标

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910333346	Email	zhu-jun2017@outlook.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京市	北京市
2	北京肿瘤医院	宋玉琴	中国	北京市	北京市
3	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
4	浙江大学医学院附属第二医院	钱文斌	中国	浙江省	杭州市
5	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
6	天津市肿瘤医院	李兰芳	中国	天津市	天津市
7	南方医科大学珠江医院	李玉华	中国	广东省	广州市
8	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
9	上海市同济医院	李萍	中国	上海市	上海市
10	浙江大学医学院附属第一医院	黄河	中国	浙江省	杭州市
11	安徽医科大学第一附属医院	夏瑞祥	中国	安徽省	合肥市
12	徐州医科大学附属医院	桑威	中国	江苏省	徐州市
13	Kyushu University Hospital	Koji Kato	日本	Fukuoka	Fukuoka city
14	Universitaetsklinik fuer Innere Medizin I	Werner Rabitsch	奥地利	NA	Vienna
15	LKH Salzburg / Univ.Klinikum der Paracelsus MPU	Richard Greil	奥地利	NA	Salzburg
16	Univ Klinik fur Innere Medizin	Jakob Rudzki	奥地利	NA	Innsbruck
17	Hopital Saint Louis	Catherine Thieblemont	法国	NA	Paris
18	Centre Hospitalier Lyon Sud	Emmanuel Bachy	法国	NA	Pierre-Benite Cedex
19	CHRU de LILLE	Franck Morschhauser	法国	NA	Lille Cedex
20	CHRU Nantes	Steven Le Gouill	法国	NA	Nantes Cedex 1
21	CHRU de Montpellier Hopital Saint Eloi	Guillaume Cartron	法国	NA	Montpellier cedex 5
22	IUCT Oncopole CHU	Loic Ysebaert	法国	NA	Toulouse Cedex 9
23	Universitaetsklinikum Koeln	Peter Borchmann	德国	NA	Koeln
24	Universitaetsklinikum Muenchen LMU	Martin Dreyling	德国	NA	Muenchen
25	Universitaetsklinikum Ulm	Andreas Viardot	德国	NA	Ulm
26	Universitaetsmedizin Charite	Martin Janz	德国	NA	Berlin
27	Universitaetsklinikum Hamburg Eppendorf	Francis Ayuketang Ayuk	德国	NA	Hamburg
28	Universitaetsklinikum Regensburg	Simone Thomas	德国	NA	Regensburg
29	Universitaetsklinikum Leipzig AoR	Vladan Vucinic	德国	NA	Leipzig
30	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori	Paolo Corradini	意大利	MI	Milano
31	Fondaz Policl Univ A Gemelli	Simona Sica	意大利	RM	Roma
32	IRCCS Istituto Clinico Humanitas	Armando Santoro	意大利	MI	Rozzano
33	UniversitatsSpital Zurich	Antonia Mueller	瑞士	Switzerland	Zurich
34	Amsterdam UMC	M.J. Kersten	荷兰	NA	Amsterdam
35	Universitair Medisch Centrum Utrecht, Dept Medical Oncology	M.C. Minnema	荷兰	Netherlands	Utrecht
36	University College Hospital	Kirit Ardeshna	英国	NA	London
37	University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust	Sridhar Chaganti	英国	NA	Birmingham
38	Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet	Harald Holte	挪威	NA	Oslo
39	CHU Sart Tilman	Yves Beguin	比利时	NA	Liege
40	Gasthuisberg University Hospital	Peter Vandenberghe	比利时	NA	Leuven
41	Hospital Durans I Reynals ICO	Ana Maria Sureda Balari	西班牙	Catalunya	Hospitalet de LLobregat
42	Hospital 12 de Octubre	Joaquin Martinez Lopez	西班牙	Madrid	Madrid
43	Hospital Vall D Hebron	Pere Barba Sunol	西班牙	Catalunya	Barcelona
44	Hospital Gregorio Maranon	Mi Kwon	西班牙	Madrid	Madrid
45	Hospital Universitario de Salamanca	Alejandro Garcia Sancho	西班牙	Castilla y Leon	Salamanca
46	Peter MacCallum Cancer Centre Parkville	Michael Dickinson	澳大利亚	VIC	Melbourne
47	St Vincents Hospital	Nada Hamad	澳大利亚	NSW	Darlinghurst
48	Fiona Stanley Hospital	Duncan Purtill	澳大利亚	WA	Murdoch
49	Hong Kong University Queen Mary Hospital	Yok-Lam Kwong	中国香港	香港	香港
50	Singapore General Hospital	William Hwang	新加坡	Singapore	Singapore
51	National University Hospital	Hian Li Esther Chan	新加坡	Singapore	Singapore
52	National Taiwan University Hospital	Ming Yao	中国台湾	NA	Taipei
53	Hospital Israelita Albert Einstein	Nelson Hamerschlak	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
54	Hospital Sao Rafael Monte Tabor	Marco Aurelio Salvino Araujo	巴西	BA	Salvador
55	Baylor Scott and White Research Institute	Houston Holmes	美国	TX	Dallas
56	Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute	Jonathon Cohen	美国	GA	Atlanta
57	Wayne State University - Karmanos Cancer Institute	Abinav Deol	美国	MI	Detroit
58	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Jason Westin	美国	TX	Houston
59	Moores UC San Diego Cancer Center	Carolyn Mulroney	美国	CA	La Jolla
60	Sarah Cannon Research Institute	Ian Flinn	美国	TN	Nashville
61	University of California Los Angeles	Monica Mead	美国	CA	Los Angeles
62	Oregon Health Sciences Univ	Richard Maziarz	美国	OR	Portland
63	University of Chicago Medical Center Hematology and Oncology	Michael Bishop	美国	IL	Chicago
64	University of Kansas Cancer Center	Joseph McGuirk	美国	KS	Fairway
65	The Ohio State University	David Bond	美国	OH	Columbus
66	University of Pennsylvania, Abramson Cancer Center	Stephen Schuster	美国	PA	Philadelphia
67	University of Wisconsin Carbone Cancer Center	Vaishalee Kenkre	美国	WI	Madison
68	UCSF Medical Center	Charalambos Andreadis	美国	CA	San Francisco
69	Sarah Cannon Research Institute	Peter McSweeney	美国	CO	Denver
70	University of Nebraska Medical Center	Julie Vose	美国	NE	Omaha
71	Mayo Clinic Jacksonville	Mohamed Kharfan Dabaja	美国	FL	Jacksonville
72	MUSC Hollings Cancer Center	Brian Hess	美国	SC	Charleston
73	Methodist Hospital	Paul Shaughnessy	美国	TX	San Antonio
74	Jewish Hospital	James Essell	美国	OH	Cincinnati
75	Yale Cancer Center	Iris Isufi	美国	CT	New Haven
76	Hackensack University Medical Center	Lori Leslie	美国	NJ	Hackensack
77	St Davids South Austin Medical Ctr	Aravind Ramakrishnan	美国	TX	Austin
78	Hokkaido University Hospital	Takanori Teshima	日本	Hokkaido	Sapporo city
79	Tohoku University Hospital	Hideo Harigae	日本	Miyagi	Sendai city

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-01-16
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-06-19
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-04-06

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 36 ； 国际: 318 ；
已入组人数	国内: 12 ； 国际: 322 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-09-27；     国际：2019-05-07；
第一例受试者入组日期	国内：2020-10-13；     国际：2019-05-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；