北京EVER4010001片II期临床试验-EVER4010001用于晚期实体瘤患者的I/II期研究

登记号	CTR20200590	试验状态	进行中
申请人联系人	刘明霞	首次公示信息日期	2020-04-17
申请人名称	云衍医药科技（珠海横琴）有限公司

登记号	CTR20200590
相关登记号	暂无
药物名称	EVER4010001片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	EVER4010001联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤患者中剂量递增和选定适应症的I/II期研究
试验通俗题目	EVER4010001用于晚期实体瘤患者的I/II期研究
试验方案编号	EVER401-001；V1.0	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2021-11-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	刘明霞	联系人座机	010-65350128	联系人手机号	13501033075
联系人Email	mingxia.liu@everestmedicines.com	联系人邮政地址	广东省-珠海市-云衍医药科技（珠海横琴）有限公司	联系人邮编	519000

主要目的：确定EVER4010001与Pembrolizumab联合给药的最大耐受剂量（MTD）以及推荐II期剂量（RP2D）。次要目的：表征该联合治疗时的药代动力学（PK）和个体药物暴露；获得该联合治疗时抗肿瘤活性的初步评估结果；评估该联合治疗时的安全性和耐受性；探讨预测性生物标记物。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 开始任何与本研究相关操作前，患者自愿签署书面知情同意书。 2 ≥18岁的男性或女性。 3 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≤1。 4 组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期肝细胞肝癌。 5 肿瘤组织的FGF19免疫组化（IHC）检测结果和/或FISH检测结果为阳性。 6 既往接受过1-2线针对HCC的抗血管生成抑制剂和/或PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗后疾病进展或患者不可耐受。 7 巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为 C 期；不适合根治性手术和/或局部治疗或经过手术和/或局部治疗后进展无法根治的 B 期。 8 Child-Pugh A 级，或Child-Pugh评分为7分的B 级。 9 依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）版本1.1，存在至少1个可测量病灶。如既往经局部治疗的病灶，需明确进展，且为依据RECIST v1.1 标准评估的可测量病灶。 10 任何既往局部治疗的所有急性毒性作用必须缓解，根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）5.0版评价级别≤1。 11 患者的实验室检查数值，包括血常规、血生化、凝血功能指标在要求的范围内 12 对于在局部治疗后进展的患者，在接受首次研究药物治疗前，HCC局部治疗必须至少完成2周。 13 HBV和HCV相关肝癌：n(1)tHBV-HCC：既往HBV感染（HBV表面抗体阳性、HBV核心抗体阳性、HBV表面抗原阴性和/或HBV DNA阴性）可入组。如慢性HBV感染（HBV表面抗原阳性和/或HBV DNA阳性），患者的HBV DNA必须 14 患者的预期寿命大于3个月。 15 2维心脏超声检测的左室射血分数（LVEF）> 50%。
排除标准	1 已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC。 2 既往骨髓、肝脏或其他器官移植病史。 3 任何既往需要治疗且目前需要预防，或目前需要治疗，或伴有明显症状（如气促、腹胀等）的中到重度浆膜腔积液。 4 6个月内出现门静脉高压伴出血性食管或胃底静脉曲张 5 活动性脑转移或软脑膜转移。如果满足如下标准，接受脑转移治疗的患者有资格入选：n(1)t对脑部病灶进行了治疗，治疗完成后至少4周，首次给予研究药物前28天之内核磁共振成像（MRI）没有显示疾病进展（如果患者禁忌MRI，那么在与研究医学监查员协商后CT扫描是可以接受的）；n(2)t给予研究药物前至少2周不需要使用免疫抑制剂量的皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等效剂量）；n(3)t这一情况需要与研究医学监查员协商。 6 HCC相关影像学检查:n(1)t明确的胆管癌栓;n(2)t门静脉癌栓VP4型或下腔静脉癌栓。 7 在接受首次研究药物治疗前，患者在如下时间范围内已接受过以下既往治疗：n(1)t末剂传统细胞毒性化疗或生物治疗（如单克隆抗体）：≤4周（亚硝基脲和丝裂霉素C使用≤6周）；n(2)t非细胞毒性小分子治疗药物（例如索拉非尼）：≤5个半衰期或≤2周（以较长者为准）；n(3)t广泛放射治疗：≤4周（包括治疗放射性同位素，如锶89），以及前期姑息性局部治疗：≤2周（包括粒子植入，如125I）；n(4)t具有抗肿瘤作用的中草药末次给药：≤2周。 8 研究药物给药前7天内患有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染。 9 具有乙型肝炎和丙型肝炎活动性重叠感染或重叠感染病史。 10 首次研究治疗药物治疗前4周内进行重大手术（中心静脉导管置入和肠内营养管置入等不是重大手术）。 11 患有除本研究正在治疗的疾病以外的其他恶性病变。以下情况除外：已经治愈的和研究入组前5年内未复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌。 12 具有重大急性或慢性感染，其中包括：n(1)t人类免疫缺陷型病毒（HIV）抗体筛查阳性或已知患有获得性免疫缺乏综合征（AIDS）者。n(2)t活动性结核病患者（如具有暴露史或阳性结核病试验；同时存在临床症状、物理、或影像学表现）。 13 既往使用过FGF19-FGFR4靶向疗法和/或广谱FGFR抑制剂的治疗。 14 正在使用窄治疗窗的CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4/5 底物治疗的患者，且研究期间不能停用。 15 患者应用已知BSEP外排转运体抑制剂，且从研究治疗开始前3天和研究过程中不能停用。 16 存在钙-磷酸盐稳态受损的当前证据。 17 胃肠功能损伤或患有显著改变口服EVER4010001吸收的疾病（例如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、小肠切除术）。 18 有可能导致消化道穿孔或瘘管形成的疾病。 19 需要用药的活动性腹泻（例如需要使用胆汁酸结合剂洛哌丁胺）。 20 伴有体征/症状或需要用药的肠易激综合症。 21 开始研究治疗前4周内应用任何针对传染性疾病的活疫苗（任何灭活疫苗除外）。 22 对研究治疗药物任何成分有严重过敏反应的病史。 23 临床显著的或未取得控制的心脏病。 24 心脏瓣膜病> 2级（CTCAE v5.0）。 25 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或静脉输注类固醇治疗。 26 妊娠或哺乳期女性，妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止期间的状态，将通过阳性血清人类绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检查结果进行确认。 27 具有生育能力的女性，定义为全部生理上可发生妊娠的女性，除非她们在使用研究治疗药品期间以及研究治疗药品停用后的6个月内采用有效避孕方法。 28 性活跃男性，除非他们在研究治疗药物应用期间以及末次研究治疗后的随访期间，在发生性行为时按要求使用避孕套，且该时期内不应生育后代。 29 开始研究治疗前≤2周内应用造血集落刺激生长因子、输血液制品、血小板生成素模拟制剂或红系刺激制剂。如果首剂研究治疗药物前超过2周开始应用红细胞刺激制剂，并且患者采用稳定剂量，则该治疗可以维持应用。 30 依据研究者判断，存在因安全性问题或与临床研究操作规程的符合性问题而妨碍患者参与临床研究的任何医学状况。可能增加研究参与或研究治疗用药相关的风险，或对研究结果诠释产生干扰的任何严重性的、急性的或慢性的医学或精神状况或实验室异常，且经研究者判断，可能会使患者不适合参与研究的情况。 31 以下排除标准仅适用于队列2：n(1)t既往接受过任何特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路治疗，包括但不限于PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物。n(2)t系统性使用类固醇治疗（≥10 mg/天强的松或相当药物）或开始研究治疗前2周进行任何免疫抑制治疗。外用、局部短期使用、吸入、鼻内和眼部类固醇允许使用。n(3)t活动性的、已知的或疑似的自身免疫性疾病。若患者患有白癜风、只需要激素替代的残余甲状腺功能减退、不需要系统性治疗的银屑病，则可以纳入研究。n具有免疫调节功能的药物（如胸腺肽、干扰素、白介素等）≤6周。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:EVER4010001片 用法用量:片剂，规格30mg、40mg、50mg，口服，每日两次，每次为选定剂量（40mg、60mg、80mg、100mg、120mg），每3周为一个周期，每个周期第一天同时注射帕博利珠单抗注射液。用药时程：连续用药至肿瘤进展、出现无法耐受的毒性、研究者裁定停止治疗或受试者撤回知情同意等停药标准。 2 中文通用名:帕博利珠单抗注射液，英文名：PembrolizumabInjection，商品名：可瑞达/Keytruda 用法用量:注射液，规格100mg/4ml，静脉内输注30分钟内给药，每3周一次，每次200mg，用药时程：连续用药至肿瘤进展、出现无法耐受的毒性、研究者裁定停止治疗或受试者撤回知情同意等停药标准，最多可用35个周期。 3 中文通用名:EVER4010001片 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:片剂 规格:40mg 用法用量:片剂，规格40mg、60mg，口服，每日两次，每次为80mg，如有必要可以降低剂量为60mg每日两次或者40mg每日两次，每3周为一个周期。 用药时程:连续用药至肿瘤进展、出现无法耐受的毒性、研究者裁定停止治疗或受试者撤回知情同意等停药标准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：PK 参数：主要EVER4010001 药动学参数，例如：达峰浓度（Cmax）及浓度-时间曲线下面积（AUC）。 第1周期第1天和第1周期第8天的早晨给药前（给药前60 分钟内）和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 和12 小时，第1周期第7天两次给药前（给药前60分钟内）。 有效性指标+安全性指标 2 II期：有效性终点，客观缓解率ORR。 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：PK 参数：主要EVER4010001 药动学参数，例如：达峰浓度（Cmax）及浓度-时间曲线下面积（AUC）。 第1周期第1天和第1周期第8天的早晨给药前（给药前60 分钟内）和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 和12 小时，第1周期第7天两次给药前（给药前60分钟内）。 有效性指标+安全性指标 2 I期：有效性终点：客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）。 剂量扩展阶段：整个临床试验期间 有效性指标 3 I期：安全性和耐受性：根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）第5.0 版定义的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。 剂量扩展阶段：整个临床试验期间 安全性指标 4 I期：探索生物标记物：血液中的总胆汁酸、7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）和循环FGF19 等。 自首次给药后，前48 周每间隔6 周检测一次，49 周及以后每间隔12 周检测一次 安全性指标 5 II期：其他有效性终点：疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）；无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）。 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 有效性指标 6 II期：安全性和耐受性：根据美国国家癌症研究所（NCI）-CTCAE 第5.0 版定义的AE 和SAE。 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 安全性指标 7 II期：药代动力学特征：EVER4010001的血浆浓度与Pembrolizumab的血清浓度。 EVER4010001：C1D1早晨给药前和给药后1、2和6小时、C1D8、C1D15 和C3D1早晨给药前；Pembrolizumab：C1D1、C3D1、C5D1、C6D1早晨给药前和给药后1小时 有效性指标+安全性指标 8 II期：Pembrolizumab 的免疫原性：Pembrolizumab 的免疫原性。 适应症扩展阶段：整个临床试验期间 安全性指标 9 II期：预测性生物标志物的分析：选定的扩展适应症中生物标记物阳性的晚期实体瘤患者中血液中的总胆汁酸、C4 和循环 FGF19 等。 自首次给药后，前48 周每间隔6 周检测一次，49 周及以后每间隔12 周检测一次 安全性指标 10 II期：肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞（例如浸润淋巴细胞）中的FGF19 表达水平。 II期预筛选阶段 安全性指标

1	姓名	徐建明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910866712	Email	jmxu2003@163.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军总医院第一医学中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院第一医学中心	徐建明	中国	北京市	北京市
2	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
3	浙江大学医学院附属第一医院	蒋海萍	中国	浙江省	杭州市
4	浙江大学医学院附属第一医院	白雪莉	中国	浙江省	杭州市
5	树兰（杭州）医院	吴丽花、李启勇	中国	浙江省	杭州市
6	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	李达	中国	浙江省	杭州市
7	西安国际医学中心医院	韩国宏	中国	陕西省	西安市
8	福建医科大学附属第一医院	林征宇	中国	福建省	福州市
9	福建医科大学孟超肝胆医院（福州市传染病医院）	林科灿	中国	福建省	福州市
10	中国人民解放军空军军医大学第一附属医院（西京医院）	帖君	中国	陕西省	西安市
11	中国医学科学院肿瘤医院	赵宏	中国	北京市	北京市
12	厦门大学附属第一医院	李佳艺	中国	福建省	厦门市
13	山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院）	牛作兴	中国	山东省	济南市
14	上海市公共卫生临床中心	黄杨卿	中国	上海市	上海市
15	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
16	复旦大学附属华山医院	钦伦秀	中国	上海市	上海市
17	湖南省人民医院	段小辉	中国	湖南省	长沙市
18	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
19	海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）	汪慧	中国	上海市	上海市
20	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
21	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
22	温州医科大学附属第一医院	单云峰	中国	浙江省	温州市
23	海南省人民医院	郑进方	中国	海南省	海口市
24	安徽省肿瘤医院	何义富	中国	安徽省	合肥市
25	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
26	中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）	刘连新	中国	安徽省	合肥市
27	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
28	武汉大学中南医院	戴静	中国	湖北省	武汉市
29	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东省	广州市
30	中山大学肿瘤防治中心、中山大学附属肿瘤医院	赵明	中国	广东省	广州市
31	中山大学孙逸仙纪念医院	陈亚进	中国	广东省	广州市
32	新疆医科大学附属肿瘤医院	樊喜文	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
33	中山大学附属第一医院	匡铭	中国	广东省	广州市
34	中国人民解放军总医院第五医学中心	陆荫英	中国	北京市	北京市
35	中国人民解放军总医院第五医学中心	徐建明	中国	北京市	北京市
36	河南省肿瘤医院	黎海亮	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第三0七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-01-17
2	中国人民解放军总医院	同意	2021-11-30

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 30 ；
已入组人数	国内: 19 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-31；
第一例受试者入组日期	国内：2020-08-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；