北京DurvalumabIII期临床试验-术前和术后免疫治疗早期非小细胞肺癌患者的临床研究

登记号	CTR20200932	试验状态	进行中
申请人联系人	谢丹	首次公示信息日期	2020-11-19
申请人名称	MedImmune LLC/ Catalent Indiana, LLC/ 阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20200932
相关登记号	暂无
药物名称	Durvalumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL2000019
适应症	II期和III期非小细胞肺癌
试验专业题目	一项durvalumab新辅助/辅助治疗可切除的II期和III期非小细胞肺癌患者的三期、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究
试验通俗题目	术前和术后免疫治疗早期非小细胞肺癌患者的临床研究
试验方案编号	D9106C00001	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-11-26	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	谢丹	联系人座机	021-60302774	联系人手机号	18800321065
联系人Email	dan.xie5@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区亮景路199号，阿斯利康	联系人邮编	201203

主要目的：比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在EFS方面的疗效；比较术前给予durvalumab + 化疗与术前给予安慰剂 + 化疗相比在mPR方面的疗效。次要目的：比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在DFS和OS方面的疗效及患者疾病相关症状和HRQoL；比较术前给予durvalumab + 化疗与术前给予安慰剂 + 化疗相比在pCR方面的疗效；在术前PD L1 TC≥1%的患者，比较给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在EFS、mPR、DFS和pCR方面的疗效；同时评估durvalumab 免疫原性和PK。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。 2 在执行任何研究规定程序、采样和分析前提供已签字并注明日期的书面ICF。 3 在采集基因学分析样本前提供已签字并注明日期的书面ICF。 4 筛选时年龄为≥18岁。对于在日本入选的年龄＜20岁的患者，应获得患者及其法定代表人的书面知情同意。 5 患者必须经组织学或细胞学病理证实患有NSCLC，并且为可切除性IIA期至选择性（即N2）IIIB期（根据国际肺癌研究学会第8版胸部肿瘤学分期手册[IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016]）。n必须通过多学科评估（其中必须包括诊疗领域主要为胸部肿瘤学的胸外科医生的评估），认为完全切除原发性NSCLC是可以实现的。n应采用全身18F-氟基-脱氧葡萄糖PET + 对比增强CT（PET/CT）来研究评估淋巴结状态。如果纵隔的PET/CT扫描结果呈阳性，或扫描结果呈阴性但T＞3 cm、中央型肿瘤或cN1，则建议通过支气管超声内镜、纵隔镜检查或胸腔镜检查方式，经活检明确淋巴结状态。更多详细信息请见第6.1.3节（术前纵隔淋巴结分期）。n分期时必须进行静脉注射造影剂的增强脑部磁共振成像（MRI；首选）或静脉注射造影剂的增强脑部CT扫描。 6 入选时世界卫生组织（WHO）/ECOG PS评分为0或1。 7 基线时至少1处病灶（既往未接受放疗）符合RECIST 1.1靶病灶（TL）标准。必须在随机化前28天内通过CT或MRI扫描进行肿瘤评估。 8 既往未接受肿瘤免疫治疗，包括但不限于其它抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。 9 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL；绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109/L；血小板计数≥100 × 109/L；血清胆红素≤1.5 × 正常值上限（ULN）。上述标准不适用于确诊为Gilbert综合征的患者，这些患者经研究医生与其主治医师协商后允许入组。；丙氨酸转氨酶ALT或天冬氨酸转氨酶AST≤2.5 × ULN；根据Cockcroft-Gault法（根据实际的体重）计算或实际测定的肌酐清除率（CL）>40 mL/min；男性：肌酐CL = 体重（kg）×（140 - 年龄）n(mL/min)t72×血清肌酐（mg/dL）；女性：肌酐CL=体重（kg）×（140 - 年龄）×0.85(mL/min) 72×血清肌酐（mg/dL） 10 预期寿命至少为12周。 11 体重 >30 kg 12 男性/女性 13 在随机化前必须采用Ventana PD-L1（SP263）免疫组化（IHC）进行检测（适用于福尔马林固定石蜡包埋组织样本，由中心实验室完成检测），确认患者的肿瘤PD-L1表达状态。用于PD-L1检测的样本可能包括：新获得的肿瘤组织（首选）或存档组织（ 14 如果患者的PD-L1状态已使用经验证的Ventana检测试剂盒进行评估（作为另一项阿斯利康研究筛选过程的一部分），则可使用该检测结果。 在随机分组前，提供肿瘤活检样本以检测EGFR和ALK状态（以及上述PD-L1状态）。如果于当地实验室进行EGFR和ALK检测，则必须使用经过验证且当地监管部门批准的试剂盒。如果在随机化时未知或未检出EGFR/ALK状态，则患者仍可入选研究(此时患者可在手术后，用手术标本进行EGFR/ALK检测)。本研究中EGFR/ALK突变患者将被控制在总随机化患者人数的20%左右（即约160例患者）。一旦达到该百分比上限，将不再允许EGFR/ALK突变患者或EGFR/ALK状态未知的患者入组。
排除标准	1 有同种异体器官移植病史。 2 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves症、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。以下情况例外：白癜风或脱发患者；接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退（如，桥本甲状腺炎后） ；无需全身治疗的任何慢性皮肤疾病；在过去5年内没有活动性疾病的患者可以入组，但是仅在咨询研究医师后方可纳入；仅依靠饮食即可控制的乳糜泻患者。 3 存在未得到控制的并发疾病，包括但不限于仍在继续的或活动性感染、有症状的充血性心衰、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心脏心律失常、活动性间质性肺病、严重慢性胃肠道疾病伴腹泻或存在限制遵守研究要求、显著增加发生AE风险或影响患者提供书面知情同意书能力的精神疾病/社会情况。 4 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：以治愈为目的进行治疗、试验用药品(IP)首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣进行充分治疗且无疾病证据的原位癌 5 活动性原发性免疫缺陷病史。 6 活动性感染，包括结核病（临床评估包括病史、体格检查、影像学结果和符合当地临床实践的结核病检查）、乙肝（已知乙肝表面抗原阳性[HBsAg]结果）、丙肝病毒（HCV）或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体呈阳性）。既往患有乙肝病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈的患者（定义为存在乙肝核心抗体阳性且HBsAg阴性），可参与本项研究。HCV抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV核糖核酸（RNA）呈阴性的患者可参与本项研究。 7 通过多学科评估判定为不可切除性NSCLC，其中必须包括诊疗领域主要为胸部肿瘤学的胸外科医生的评估。 8 术前放疗作为NSCLC治疗计划一部分的患者。 9 存在脑转移或脊髓压迫的患者。入组研究前，所有患者必须进行静脉注射造影剂的增强脑部磁共振成像（MRI；首选）或静脉注射造影剂的增强脑部CT扫描来评估颅内情况。 10 IIIB N3期和IIIC，IVA和IVB期NSCLC。 11 使用Fridericia公式（QTcF）经心率校正的平均QT间期≥470 ms，根据3次ECG（每次间隔5 min，15 min内）计算。 12 组织学检查结果为混有小细胞成分的NSCLC。 13 已知会对任何研究药物或其任何研究药物辅料产生过敏反应或超敏反应。 14 患有当地说明书中列出的含铂二联化疗的任何医学禁忌症。 15 仅适合接受肺段切除术或楔形切除术的患者。 16 用于癌症治疗的任何同步化疗、试验药品、生物制品或激素治疗。允许使用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）。 17 在研究药物首次给药前4周内，对30%以上骨髓进行过放疗或进行过大面积放疗。 18 IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：入组后，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后30天内不得接种活疫苗。 19 IP首次给药前28天内接受过大型外科手术（由研究者定义）。 20 在Durvalumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物（如，关节内注射）；未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗；类固醇激素作为超敏反应预防性给药（如，CT扫描前预处理） 21 参与另一项临床研究且在随机化之前4周内给予试验用药品。 22 既往接受过本研究中的试验药品（IP）分配。 23 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。 24 之前在一项既往durvalumab临床研究中接受随机分配或治疗，无论治疗组分配。 25 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab单药治疗末次给药后90天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。 26 经研究者判断，若患者无法遵守研究程序、限制条件和要求，则该患者不得参与本研究。 27 参与本研究的可选（DNA）遗传学研究部分的排除标准包括：既往接受过同种异体骨髓移植；采集遗传血样前的120天内，输注非去白细胞全血。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:durvalumab 商品名称:Imfinzi 剂型:注射液 规格:500mg/10mL/瓶 用法用量:术前：3周一次，静脉滴注1500mg；术后：4周一次，静脉滴注1500mg 用药时程:术前3周为一个给药周期，共给药4个周期；术后4周为一个给药周期，共给药12周期 2 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:CarboplatinInjection 商品名称:波贝 剂型:注射溶液 规格:100mg/瓶、10mg/mL 用法用量:3周一次，静脉滴注AUC5-6 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 3 中文通用名:顺铂注射液 英文通用名:Cisplatininjection 商品名称:诺欣 剂型:注射溶液 规格:6ml：30mg 用法用量:3周一次，静脉滴注75mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 4 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:PaclitaxelInjection 商品名称:安素泰 剂型:注射溶液 规格:30mg/5mL 用法用量:3周一次，静脉滴注200mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 5 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨 英文通用名:GemecitabineHydrochlorideforInjection 商品名称:健择®Gemzar® 剂型:注射溶液 规格:200mg;1g 用法用量:3周一次，每周期第1天和第8天静脉滴注1250mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 6 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:PemetrexedDisodiumforInjection 商品名称:力比泰®ALIMTA® 剂型:注射溶液 规格:500mg 用法用量:3周一次，静脉滴注500mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:CarboplatinInjection 商品名称:波贝 剂型:注射溶液 规格:100mg/瓶、10mg/mL 用法用量:3周一次，静脉滴注AUC5-6 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 2 中文通用名:顺铂注射液 英文通用名:CisplatinInjection 商品名称:诺欣 剂型:注射溶液 规格:6ml：30mg 用法用量:3周一次，静脉滴注75mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 3 中文通用名:紫杉醇注射液 英文通用名:PaclitaxelInjection 商品名称:安素泰 剂型:注射溶液 规格:30mg/5mL 用法用量:3周一次，静脉滴注200mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 4 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨 英文通用名:GemecitabineHydrochlorideforInjection 商品名称:健择®Gemzar® 剂型:注射溶液 规格:200mg;1g 用法用量:3周一次，每周期第1天和第8天静脉滴注1250mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期 5 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:PemetrexedDisodiumforInjection 商品名称:力比泰®ALIMTA® 剂型:注射溶液 规格:500mg 用法用量:3周一次，静脉滴注500mg/m2 用药时程:3周为一个给药周期，共给药4个周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在EFS方面的疗效 首次EFS IA将与mPR最终分析同时进行。预计届时所发生的EFS事件约达208起。约发生320起EFS事件时，将进行第二次EFS IA。当发生约400起EFS事件时，将进行最终EFS分析。 有效性指标 2 比较术前给予durvalumab + 化疗与术前给予安慰剂 + 化疗相比在mPR方面的疗效 当约300例患者完成mPR评估时，将进行mPR IA; 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在DFS方面的疗效 将在与主要EFS终点相同的时间点评价DFS。 有效性指标 2 比较术前给予durvalumab + 化疗与术前给予安慰剂 + 化疗相比在pCR方面的疗效 将在与mPR相同的时间点评价pCR。 有效性指标 3 比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂相比在OS方面的疗效 数据截止（DCO） 有效性指标 4 在术前PD L1 TC≥1%的患者，比较两组间在EFS、mPR、DFS和pCR方面的疗效 将在与mPR相同的时间点评价pCR。将在与主要EFS终点相同的时间点评价DFS。 有效性指标 5 比较术前接受durvalumab + 化疗，继之于术后接受durvalumab治疗与术前接受安慰剂 + 化疗，继之于术后接受安慰剂治疗患者的疾病相关症状和HRQoL 数据截止（DCO） 有效性指标 6 比较术前给予durvalumab + 化疗，继之于术后给予durvalumab与术前给予安慰剂 + 化疗，继之于术后给予安慰剂治疗相比的安全性和耐受性特征 数据截止（DCO） 安全性指标 7 评估durvalumab的PK 数据截止（DCO） 有效性指标 8 研究durvalumab的免疫原性 数据截止（DCO） 有效性指标

1	姓名	赫捷	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788863	Email	prof.hejie@263.net	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	赫捷	中国	北京市	北京市
2	中国医学科学院肿瘤医院	高树庚	中国	北京市	北京市
3	上海市肺科医院	陈昶	中国	上海市	上海市
4	厦门大学附属中山医院	段红兵	中国	福建省	厦门市
5	辽宁省肿瘤医院	刘宏旭	中国	辽宁省	沈阳市
6	云南省肿瘤医院	李高峰	中国	云南省	昆明市
7	复旦大学中山医院	葛棣	中国	上海市	上海市
8	安徽省立医院	梅新宇	中国	安徽省	合肥市
9	首都医科大学附属北京胸科医院	刘志东	中国	北京市	北京市
10	浙江省肿瘤医院	陈奇勋	中国	浙江省	杭州市
11	四川华西医院	刘伦旭	中国	四川省	成都市
12	首都医科大学附属北京安贞医院	区颂雷	中国	北京市	北京市
13	湖南省肿瘤医院	王文祥	中国	湖南省	长沙市
14	广西医科大学附属肿瘤医院	茅乃权	中国	广西壮族自治区	南宁市
15	浙江大学医学院附属第二医院	吴明	中国	浙江省	杭州市
16	北京大学第三医院	马少华	中国	北京市	北京市
17	浙江大学医学院附属第一医院	胡坚	中国	浙江省	杭州市
18	中国医学科学院北京协和医院	李单青	中国	北京市	北京市
19	新疆医科大学附属肿瘤医院	孙伟	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
20	Instituto Oncologico Infinito	Ortiz Eduardo	阿根廷	La Pampa	Santa Rosa
21	Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien	Sabine Zoechbauer-Mueller	奥地利	Vienna	Vienna
22	CHU Liege Sart-Tilman	Astrid Paulus	比利时	Liege	Liege
23	Liga Norte Riograndense Contra o Cancer	Selene Cunha	巴西	Natal	Natal
24	MHAT “Serdika” EOOD	Krassimir Koynov	保加利亚	Sofia	Sofia
25	Institut de univ cardiologie et de pneumologie de Quebec	Catherine Labbe	加拿大	Quebec	Quebec
26	Clinica Santa Maria	Eric Orellana Ulunque	智利	Santiago	Santiago
27	ICIMED Instituto de Investigación en Ciencias Médicas	Adrisn Guzman Ramirez	哥斯达黎加	Costa Rica	San Jose
28	Hopitaux Prives de Metz - Hopital Robert Schuman	Benoit Godbert	法国	Mosel	Vantoux
29	Klinikum der Stadt Koln gGmbH	Jessica Jurgens	德国	Nordrhein Westfalen	Koln
30	Semmelweis Egyetem AOK	Veronika Müller	匈牙利	Budapest	Budapest
31	Sri Venkateshwara Hospitals	L Rajeev	印度	Karnataka	Bangalore
32	Saitama Cancer Center	Hiroshi Sakai	日本	Saitama	Kitaadachi-gun
33	DF, MEDICA SUR,Onco	Jeronimo Rodríguez Cid	墨西哥	Mexico	Mexico
34	Radboud Universitair Medisch Centrum	Berber Piet	荷兰	Provincie Gelderland	Nijmegen
35	Clinica Montesur	Vanessa Bermudez	秘鲁	Lima	Lima
36	Makati Medical Center	Adrian Manapat	菲律宾	NCR	Makati
37	Wojskowy Instytut Medyczny	Renata Duchnowska	波兰	Warszawa	Warszawa
38	OncoHelp Association	Dorel Popovici	罗马尼亚	Timis	Timisoara
39	State Institution of Heath Omsk Regional Oncology Dispensary	Dvorkin Mikhail	俄罗斯	Omsk	Omsk
40	Seoul National University Bundang Hospital	Jong Seok Lee	韩国	Gyeonggi-do	Seongnam-si
41	H.R.U. Carlos Haya	Manuel Cobo Dols	西班牙	Andalucia	Malaga
42	Taipei Medical University Shuang-Ho Hospital	Kang-Yun Lee	中国台湾	台北	台北
43	Chiang Mai University Faculty of Medicine	Somcharoen Saeteng	泰国	Chiang Mai	Chiang Mai
44	Communal non-profit ent.	Oleg Kobziev	乌克兰	Kharkiv region	Kharkiv
45	Rush University Medical Ctr	Mary Fidler	美国	IL	Chicago
46	Thu Duc District hospital	Vu Nguyen	越南	Vietnam	Ho Chi Minh
47	宁波市第一医院	李晨蔚	中国	浙江省	宁波市
48	武汉大学人民医院	耿庆	中国	湖北省	武汉市
49	上海市胸科医院	方文涛	中国	上海市	上海市
50	浙江省台州医院	叶敏华	中国	浙江省	台州市
51	河南省肿瘤医院	巴玉峰	中国	河南省	郑州市
52	沈阳市胸科医院	任翼	中国	辽宁省	沈阳市
53	天津医科大学肿瘤医院	尤健	中国	天津市	天津市
54	邢台市人民医院	邸永辉	中国	河北省	邢台市
55	苏北人民医院	束余声	中国	江苏省	扬州市
56	湖北省肿瘤医院	王胜	中国	湖北省	武汉市
57	深圳市人民医院	杨林	中国	广东省	深圳市
58	北京大学深圳医院	刘继先	中国	广东省	深圳市
59	中南大学湘雅医院	高阳	中国	湖南省	长沙市
60	南昌大学附属第二医院	徐建军	中国	江西省	南昌市
61	南方医科大学南方医院	蔡开灿	中国	广东省	广州市
62	广州医科大学附属肿瘤医院	周明	中国	广东省	广州市
63	南京市脑科医院	邵丰	中国	江苏省	南京市
64	常州市第一人民医院	汪潜云	中国	江苏省	常州市
65	杭州市第一人民医院	江洪	中国	浙江省	杭州市
66	贵州省人民医院	梅宏	中国	贵州省	贵阳市
67	中日友好医院	梁朝阳	中国	北京市	北京市
68	首都医科大学宣武医院	张毅	中国	北京市	北京市
69	首都医科大学附属北京友谊医院	胡牧	中国	北京市	北京市
70	浙江医院	陈国平	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 120 ； 国际: 800 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 274 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-04-12；     国际：2018-12-06；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2019-01-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；