上海SKB264I期临床试验-SKB264 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期试验

登记号	CTR20201069	试验状态	进行中
申请人联系人	刁依娜	首次公示信息日期	2020-06-09
申请人名称	四川科伦博泰生物医药股份有限公司

登记号	CTR20201069
相关登记号	暂无
药物名称	SKB264
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	实体瘤
试验专业题目	SKB264 在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期首次人体试验
试验通俗题目	SKB264 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期试验
试验方案编号	KL264-01；V5.0	方案最新版本号	V7.0
版本日期:	2021-03-25	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	刁依娜	联系人座机	028-67252634	联系人手机号
联系人Email	diaoyina@kelun.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-成都市温江区海峡工业园区新华大道二段666 号	联系人邮编	611130

Ⅰ期研究：确定最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期推荐剂量（RP2D），RP2D 不高于MTD。 Ⅱ期研究：评估 SKB264 在RP2D 下单药治疗不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 I期试验 1）自愿签署知情同意书。 2 2)t年龄18~75岁，性别不限。 3 3)t经组织学确诊的无法根治的局部晚期或转移性上皮来源的恶性肿瘤患者，优先但不限于以下类型：n乳腺癌、t卵巢上皮癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平） 4 4）受试者必须有通过电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测的可测量病灶。 5 5）所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。 6 6）中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。 7 7)t国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5×ULN。n8）血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍正常值上限（ULN）可以入组），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。 8 9）肌酐清除率（CL）≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24h尿液）。 9 10）ECOG（美国东部肿瘤协作组）评分≤1。 10 11)t对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法。接受SKB264治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。n由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。n如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。 11 12）受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1 级及以下），脱发和白癜风除外。n13)t预期生存期≥ 3个月。 12 II期试验 1）自愿签署知情同意书。 13 2)t年龄18~75岁，性别不限。 14 3)t经组织学确诊的无法根治的局部晚期或转移性实体瘤患者，优先但不限于以下类型（申办方可基于实时的研究结果增加或删减拓展的肿瘤类型）：n三阴性乳腺癌、卵巢上皮癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平） 15 4）受试者必须有通过CT或MRI检测的可测量病灶。 16 5）所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。 17 6）中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。n7)t国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5×ULN。 18 8）血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍ULN 可以入组），AST、ALT 和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。 19 9）肌酐清除率≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24 h 尿液）。 20 10）ECOG评分≤1。 21 11)t对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法。接受SKB264治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。n由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。n如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。 22 12）受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1级及以下），脱发和白癜风除外。n13）预期生存期≥ 3个月。
排除标准	1 I期试验 1）需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）1）分级为3 级或4 级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6 个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。 2 2）伴有症状或在研究治疗首次给药前1个月内接受过放疗或手术治疗的脑转移者。 3 3)t有第二原发肿瘤者（已治愈且3年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、原位宫颈癌除外）。n4）日常活动需要吸氧。 4 5）≥2级周围神经病变。 5 6)t既往有重度干眼症、重度睑板腺疾病（MBG）和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变病史。n7)t既往曾接受过TROP2靶向治疗的患者。 6 8）研究治疗首次给药前4 周或前期使用药物的5 个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。 7 9）研究治疗首次给药前4 周或5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。 8 10）研究治疗首次给药前4 周内进行过大型手术。 9 11)t活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。 10 12) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性或有HIV 病史。 11 13)t无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg）或糖尿病（糖化血红蛋白HbA1c≥ 9.0%）。 12 14) 在研究之前14 天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。 13 15）妊娠期或者哺乳期妇女。 14 16) 超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射n血分数（LVEF） 15 17) 基线测量，QTc 间期> 480 ms。 16 18) 需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1 次。 17 19) 症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。n20)t有（非感染性）间质性肺病（ILD）或有肺炎病史且需要类固醇治疗的患者；由肺部疾病导致的严重肺功能损害。 18 21) 6 个月内新诊断出的需要治疗显著的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静n脉血栓患者允许纳入）。n22)t研究者认为患者不宜参加本试验的其他情况。 19 II期试验 1）接受本研究Ⅰ期研究治疗的受试者。 20 2) 需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3 级或4 级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6 个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。 21 3) 伴有症状或在研究治疗首次给药前1 个月内接受过放疗或手术治疗的脑转移者。 22 4)t有第二原发肿瘤者（已治愈且3年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、原位宫颈癌除外）。n5) 日常活动需要吸氧。 23 6) ≥2 级周围神经病变。 24 7)t既往有重度干眼症、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变病史。n8)t既往曾接受过TROP2靶向治疗的患者。 25 9)t研究治疗首次给药前4周或前期使用药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗、生物治疗或获批抗肿瘤适应症的中药制剂治疗等。 26 10)t研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。 27 11) 研究治疗首次给药前4 周内进行过大型手术。 28 12)t活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。 29 13) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性或有HIV 病史。 30 14)t无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg）或糖尿病（糖化血红蛋白HbA1c≥ 9.0%）。 31 15) 在研究之前14 天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。 32 16) 妊娠期或者哺乳期妇女。 33 17) ECHO 或MUGA 扫描显示LVEF 34 18) 基线测量，QTc 间期> 480 ms。 35 19) 需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1 次。 36 20) 症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。 37 21)t有（非感染性）间质性肺病（ILD）或有肺炎病史且需要类固醇治疗的患者；由肺部疾病导致的严重肺功能损害。n22) 6 个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血n栓患者允许纳入）。 38 23)t研究者认为患者不宜参加本试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SKB264 用法用量:注射剂；规格200mg/瓶；静脉输注给药，Ⅰ期研究剂量设计：2、4、6、9和12mg/kg，Ⅱ期研究给药剂量为Ⅰ期研究确定的RP2D，每两周给药一次，每28天为一个治疗周期；用药时程：每周期给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 MTD（Ⅰ期） 不少于首次给药后28天 安全性指标 2 ORR（Ⅱ期） 首次给药后每8周评价1次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 发生DLT的受试者数目（I期试验） 不少于首次给药后28天 安全性指标 2 发生不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、3级及以上不良事件（NCI CTCAE 第5.0版（V5.0））、特别关注的不良事件（AESI）和与研究药物相关的不良事件的受试者比例n（I期试验） 签署知情同意书至最后一次给药后30天或治疗结束访视，以较晚者为准 安全性指标 3 DOR（I期试验和II期试验） 至研究结束 有效性指标 4 PFS（I期试验和II期试验） 基线到研究结束 有效性指标 5 OS（I期试验和II期试验） 基线到研究结束 有效性指标 6 对SKB264产生ADA的发生率（I期试验和II期试验） 实际取样时间 安全性指标 7 SKB264-ADC、SKB264-TAB和游离KL610023的药代动力学（PK）参数n（I期试验和II期试验） 实际取样时间 有效性指标+安全性指标 8 发生不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、3 级及以上不良事件（NCInCTCAE 第5.0 版（V5.0））、特别关注的不良事件（AESI）和与研究药物相关的不良事件的受试者比例（I期试验） 签署知情同意书至最后一次给药后30 天或治疗结束访视或开始新的抗肿瘤治疗，以先发生者为准（V6.0版方案） 安全性指标

1	姓名	李进	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13761222111	Email	lijin@csco.org.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区云台路1800号
	邮编	200120	单位名称	上海市东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	李进	中国	上海市	上海市
2	Georgetown University Medical Center	Pohlmann, Paula	美国	Washington D.C.	Washington D.C.
3	START South Texas Accelerated Research	Sharma, Manish	美国	Texas	San Antonio
4	Providence Cancer Center	Sanborn, Rachel	美国	Oregon	Portland
5	Mary Crowley Cancer Research Centers (MCCRC)	Barve, Minal	美国	Texas	Dallas
6	The University of Oklahoma Health Sciences	Ulahannan, Susanna	美国	Oklahoma	Oklahoma City
7	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Rodon Ahnert, Jordi	美国	Texas	Houston
8	Beth Israel Deaconess Medical Center	Bullock, Andrea	美国	Massachusetts	Boston
9	SCRI Florida Cancer Specialists South	Wang, Judy	美国	Florida	Fort Myers
10	Virginia Cancer Specialists (Leesburg) - USOR	Spira, Alexander	美国	Virginia	Leesburg
11	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
12	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
13	徐州市中心医院	王翔	中国	江苏省	徐州市
14	中国人民解放军总医院	赵卫红	中国	北京市	北京市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	汪颖	中国	广东省	广州市
16	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
17	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
18	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
19	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
20	邢台市人民医院	刘登湘	中国	河北省	邢台市
21	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
22	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
23	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
24	山东省肿瘤医院	宋丽华	中国	山东省	济南市
25	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
26	大连医科大学附属第二医院	蒋葵	中国	辽宁省	大连市
27	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	娄阁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
28	北京肿瘤医院	高雨农	中国	北京市	北京市
29	西安交通大学第一附属医院	安瑞芳	中国	陕西省	西安市
30	重庆医科大学附属第一医院	唐均英	中国	重庆市	重庆市
31	辽宁省肿瘤医院	王丹波	中国	辽宁省	沈阳市
32	湖南省肿瘤医院	张克强	中国	湖南省	长沙市
33	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	王娴	中国	浙江省	杭州市
34	上海市胸科医院	韩宝惠	中国	上海市	上海市
35	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
36	厦门大学附属第一医院	米彦军	中国	福建省	厦门市
37	重庆大学附属肿瘤医院	李咏生	中国	重庆市	重庆市
38	湖南省肿瘤医院	王伟	中国	湖南省	长沙市
39	山东省肿瘤医院	刘波	中国	山东省	济南市
40	湖北省肿瘤医院	徐慧婷	中国	湖北省	武汉市
41	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南省	郑州市
42	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市
43	四川大学华西医院	张双	中国	四川省	成都市
44	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州市
45	湖南省肿瘤医院	罗永忠	中国	湖南省	长沙市
46	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-04-17
2	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-10-27
3	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-05-12

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 175 ； 国际: 250 ；
已入组人数	国内: 6 ； 国际: 12 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-08-13；     国际：2020-03-03；
第一例受试者入组日期	国内：2020-09-16；     国际：2020-03-16；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；