上海MAK683胶囊I期临床试验-一项MAK683用于晚期恶性肿瘤成人患者的I/II期、多中心、开放性研究

登记号	CTR20201170	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2020-08-31
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20201170
相关登记号	暂无
药物名称	MAK683 胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	弥漫大B细胞淋巴瘤, 滤泡性淋巴瘤, T细胞淋巴瘤, 鼻咽癌, 胃癌, 去势抵抗性前列腺, 卵巢透明细胞癌, 肉瘤
试验专业题目	一项MAK683用于晚期恶性肿瘤成人患者的I/II期、多中心、开放性研究
试验通俗题目	一项MAK683用于晚期恶性肿瘤成人患者的I/II期、多中心、开放性研究
试验方案编号	CMAK683X2101	方案最新版本号	V03
版本日期:	2018-06-27	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

本项I/II期研究目的在晚期恶性肿瘤患者中（非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌或目前无更多有效标准治疗方法的其他晚期实体瘤）确定MAK683的最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）并评估安全性、抗肿瘤活性和药代动力学（PK）特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何筛检程序前必须获得书面知情同意 2 年龄≥18周岁 3 东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0～2 4 需要有组织学或细胞学证实的诊断 5 按照实体瘤患者的RECIST v1.1标准或NHL患者的Cheson 标准（Cheson et al 2014），有可测量病灶 6 参加研究时必须进行肿瘤活检。患者必须有能够进行活检的疾病部位且适合进行活检。实体瘤患者须进行治疗期间活检，除非研究者认为临床不可行 7 所有适应症需要有组织学或细胞学证实的诊断 8 对于DLBCL和FL患者： II期研究要求患者有EZH2突变状态记录 9 复发性或难治性的慢性淋巴瘤患者，如FL，须依据相关实践指南（如滤泡性淋巴瘤标准(GELF)，英国国家淋巴瘤研究(BNLI)，意大利血液肿瘤协会指南(SIE)或者其他地区性的实践指南）中描述的证据或者症状来证明其需要治疗的必要性 10 对于NPC患者：患者必须有有p16/CDKN2A基因（至少一个拷贝p16/CDKN2A基因）的记录 11 对于卵巢癌患者：患者必须有组织形态学为50%以上透明细胞的原发性肿瘤 12 对于前列腺癌患者：患者必须有去势抵抗性证据（通过证实的PAS升高（按照前列腺癌工作组[PCWG2]标准）和去势血清睾酮水平（即≤ 50 ng/dL）证明） 13 对于肉瘤患者：入组局限于上皮样肉瘤，经诺华批准可能考虑有SWI/SNF改变的其他肉瘤类型
排除标准	1 患有本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤疾病。例外情况包括以下；治愈且在研究入选前3年内没有复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；完全切除的任何类型的原位癌 2 侵及中枢神经系统（CNS）并有症状，在神经学上不稳定或需要逐渐升高类固醇的剂量以达到控制 3 心功能受损或是有临床意义的心脏疾病，包括任何以下内容： ？ 纽约心脏学会（NYHA）III或IV级心脏疾病，包括已存在的临床重大的心律失常、充血性心力衰竭或心肌病 ？ 开始研究治疗前≤ 3个月的心绞痛 ？ 开始研究治疗前≤ 3个月的急性心肌梗死 ？ 采用Fridericia公式（QTcF）校正的QT间期延长至> 470 msec。 ？ 超声心电图或或多门电路采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）小于 50% ？ 其他具有临床意义的心脏疾病（例如，控制不佳的高血压、不稳定性高血压病史或对降压药治疗方案依从性差的病史） 4 需要全身性治疗的现有活动性感染（例如，病毒、细菌或真菌） 5 研究者认为可能影响患者安全性或影响研究结果评估的重度和/或控制不佳的医学疾病 6 既往接受异基因造血干细胞移植的B细胞淋巴瘤患者 7 不能服用口服药物，或可能损伤MAK683生物利用度的吸收不良综合征或任何其他控制不佳的胃肠道疾病（例如，萎缩性胃炎、消化性溃疡） 8 难治性/控制不佳的腹水或胸腔积液患者 9 研究治疗前28天内有重大手术操作 10 研究治疗首次给药前的以下规定时间内患者接受了抗癌治疗：？ 研究药物给药前12周内接受了自体干细胞移植的B细胞淋巴瘤患者？ 研究药物给药前12周内接受了放射性药物或免疫疗法（例如，sipuleucel-T）的去势抵抗性前列腺癌患者？ 常规细胞毒性化疗最后给药时间：≤ 4周（亚硝基脲和丝裂霉素C则≤ 6周）？ 生物治疗（例如，抗体，CAR-T）：≤ 4 周？ 非细胞毒性小分子治疗：≤ 5 个半衰期 11 之前抗癌治疗中任何未缓解的毒性NCI CTCAE ≥ 2 级，除脱发和白癜风外 12 筛选时骨髓功能不全； a) 血小板 ≤ 50 x 109/L（50, 000/mm3） b) 血红蛋白（Hgb）≤ 80 g/L（8 g/dL） c) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≤ 1.0 x 109/L（1000/mm3） 13 筛选时肝肾功能不全；a) 碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3 x 正常范围上限（ULN） （如果受试者有肝转移，则>5 x ULN）b) 总胆红素 >1.5 x ULNc) 血清肌酐 > 1.5 x ULN和/或肌酐清除率 ≤ 50 mL/min 14 伴随使用可能引起药代动力学药物-药物相互作用的药物/补救疗法a） 患者正在接受强效CYP3A4抑制剂或诱导剂药物治疗，且研究药物首次给药前3天和研究治疗期间不能停用（参考附录3）。b） 患者正在接受长效质子泵抑制剂治疗，研究药物首次给药前3天和研究治疗期间不能停用（参考附录3）。c） 患者正在接受已知引起TdP危险的药物治疗，研究药物首次给药前3天和研究治疗期间不能停用（参考附录3） 15 长期类固醇治疗，除以下情况外：每日使用10 mg 泼尼松（或等效剂量）或较低剂量类固醇用于控制恶心、呕吐、活动性自身免疫病和季节性过敏或预防肾上腺皮质功能不全 注释：允许使用局部类固醇或吸入性类固醇 16 妊娠或哺乳期女性，这里的妊娠指女性从受孕至妊娠结束的状态，经人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检查结果阳性证实 17 有生育能力的妇女，指生理学上可以怀孕的所有女性，给药期间和最后一次给药后的30天内采用高效避孕方法的妇女除外。高效避孕方法包括：彻底禁欲，只有符合受试者平时首选生活方式的情况下才可以选择。周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法、后排卵法等）和体外射精都属于不符合要求的避孕措施。开始试验治疗前至少6周进行女性绝育术（外科手术切除双侧卵巢，加或不加子宫切除术）、全子宫切除或输卵管结扎术。只进行卵巢切除术的情况下，只有随访激素水平评估确认女性的生殖状态后，才能认为没有生育可能。 男性绝育术（筛选前至少6个月）。对于参加研究的女性受试者，切除输精的男伴侣应当是受试者的唯一伴侣。使用口服、注射或植入性激素避孕方法，或放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或有差不多疗效（失败率＜1%）的其他类型激素避孕方法，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。如果女性使用口服避孕药，则应当在试验治疗开始前稳定使用相同药丸至少3个月。 18 有性行为的男性在服药期间和停用研究药物后5化合物半衰期（2天）加90天内性交时必须使用避孕套，这段时期内应当避免让配偶怀孕。为防止药物经精液传递，切除输精管的男性也要求使用避孕套。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MAK683胶囊 英文通用名:MAK683CAPSULE 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:口服；起始剂量为10mg每日一次 用药时程:单次给药,28天为一次给药週期,治疗直至因不可接受的毒性、疾病进展和/或研究者或患者决定停止治疗为止 2 中文通用名:MAK683胶囊 英文通用名:MAK683CAPSULE 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:口服；起始剂量为10mg每日一次 用药时程:单次给药,28天为一次给药週期,治疗直至因不可接受的毒性、疾病进展和/或研究者或患者决定停止治疗为止 3 中文通用名:MAK683胶囊 英文通用名:MAK683CAPSULE 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:起始剂量为10mg每日一次 用药时程:单次给药,28天为一次给药週期,治疗直至因不可接受的毒性、疾病进展和/或研究者或患者决定停止治疗为止

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估MAK683的抗肿瘤活性 (总缓解率（ORR）) 每8周或每12周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	胡夕春	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13816110335	Email	xchu2009@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区东安路270号，复旦大学附属肿瘤医院2号楼10楼
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
2	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
3	Shizuoka Cancer Center	Tomoya Yokota	日本	NA	Shizuoka
4	National Kyushu Cancer Center	Youko Suehiro	日本	NA	Fukuoka

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-07-22
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-04-21

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 13 ； 国际: 203 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 132 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-09-30；     国际：2016-10-03；
第一例受试者入组日期	国内：2021-10-27；     国际：2016-10-06；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；