成都KL130008胶囊II期临床试验-评价KL130008胶囊在中至重度活动性类风湿关节炎患者中疗效及安全性研究

登记号	CTR20202664	试验状态	进行中
申请人联系人	许莹	首次公示信息日期	2020-12-30
申请人名称	四川科伦博泰生物医药股份有限公司

登记号	CTR20202664
相关登记号	CTR20181763,CTR20191446
药物名称	KL130008胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	评价KL130008胶囊在中至重度活动性类风湿关节炎患者中疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验
试验通俗题目	评价KL130008胶囊在中至重度活动性类风湿关节炎患者中疗效及安全性研究
试验方案编号	KL223-Ⅱ-03	方案最新版本号	V2.1
版本日期:	2021-08-23	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	许莹	联系人座机	028-82339418	联系人手机号
联系人Email	xuyingyf@kelun.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市温江区新华大道二段666号	联系人邮编	611130

主要目的：评价不同剂量 KL130008 胶囊在甲氨蝶呤背景治疗的中至重度活动性类风湿关节炎（ RA ）患者中给药 12 周的疗效。 次要目的：评价24周的疗效；评价安全性；评价药代动力学特征。 探索性目的：探索生物标志物与KL130008胶囊疗效和安全性的相关性。

试验分类	其他     其他说明:安全性和有效性，其中包含药代动力学研究	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解本研究的程序和方法，愿意严格遵守临床试验方案完成本试验，并自愿签署知情同意书； 2 签署知情同意书时的年龄为18~75周岁（含18和75周岁），男性或女性受试者； 3 类风湿关节炎患者符合2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准（见附件3），筛选时ACR功能分类为Ⅰ~Ⅲ级；诊断为类风湿关节炎的时间≥6个月，且 4 确诊为中至重度活动性RA，定义为筛选时，有≥6个压痛关节（TJC）（基于68个关节计数）及≥6个肿胀关节（SJC）（基于66个关节计数）（压痛/肿胀关节计数见附件4），且筛选时红细胞沉降率（ESR）>28 mm/h或C反应蛋白/超敏C反应蛋白（CRP/hsCRP）>1.2倍正常值上限（ULN）。进行过重大手术治疗的关节、随机前6周内关节内注射过透明质酸的关节都不计算在TJC和SJC计数内； 5 随机前必须已连续使用甲氨蝶呤≥12周，且口服稳定剂量（7.5~25 mg/周）≥8周，试验期间将继续口服稳定剂量甲氨蝶呤作为背景治疗； 6 试验期间允许联合使用稳定剂量的柳氮磺吡啶和/或羟氯喹，但随机前联合用药时长须≥12周，且稳定剂量（柳氮磺吡啶≤3000 mg/天，羟氯喹≤400 mg/天）用药时长≥4周； 7 在研究期间及给药结束后3个月内，具有生育能力的受试者须采取有效的避孕措施（无论男性或女性受试者）。
排除标准	1 1.已知对研究治疗的任何成分和/或其他同类产品有过敏性反应病史者； 2 2.既往使用了以下任何一种药物或治疗： a.使用过JAK抑制剂类药物（包括但不限于托法替布、巴瑞替尼、Peficitinib、Upadacitinib和Filgotinib）或参加过这些药物的临床试验且使用了试验药物者； b.除甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹以外，至随机前以下时间范围内使用过其他传统合成改善病情抗风湿药：来氟米特10 mg强的松（或等效剂量）或至随机前4周剂量未稳定者，或在试验期间不能以原稳定剂量继续用药者；口服糖皮质激素如果已经停药的，需在随机前至少停药2周； f.在随机前6周内和治疗期间（直至24周），接受或准备接受关节内或注射给药的糖皮质激素治疗，或计划在治疗期间（24周）进行关节手术治疗； g.正在使用非甾体类抗炎药（对乙酰氨基酚除外）且至随机前4周内剂量未稳定者，或在试验期间不能以原稳定剂量继续用药者；h.随机前1周内使用强效阿片类药物或随机前4周内口服传统中药者；i.随机前4周内接受过干扰素治疗（如罗扰素、甘乐能、Rebetron、Alferon-N、佩乐能、Avonex、倍泰龙、干复津、干扰素γ-1b、派罗欣、安达芬、迪恩安、福康泰等）者； 3 2 j.随机前3个月内接种或暴露于活疫苗或减毒活疫苗，随机前1个月接种或暴露于灭活疫苗、重组亚单位疫苗、mRNA疫苗，或计划在试验期间接种上述疫苗者； k.随机前3个月内参加过任何药物或医疗器械的临床试验且使用了试验用药品（含安慰剂对照组）或治疗者； l.随机前4周内使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂（附件7）类药物（包括处方药、非处方药、维生素及食物补充剂）者；m.随机前6个月内有酗酒（即男性每周饮酒超过28个标准单位，女性每周饮酒超过21个标准单位（1标准单位含14 g酒精，如360 ml啤酒或45 ml酒精量为40%的烈酒或150 ml葡萄酒）或药物滥用史；n.正在使用除以上药物外的其他药物（包括处方药、非处方药）且至随机前5个药物半衰期时间（不少于7天）剂量未稳定者（来氟米特的洗脱药物消胆胺除外）； 4 3. 有以下任何一种疾病的病史或证据： a.t有除RA外的其他全身性炎症性疾病者（继发性Sj？gren’s综合征除外），包括但不局限于幼年性慢性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、反应性关节病、系统性血管炎或痛风，或可能影响疗效评价的其他关节疾病（如：伴有明显关节疼痛的骨关节炎）；b.t有费尔蒂综合征（Felty综合征）者；c.筛选时有活动性感染或筛选前1个月内发生过需要进行系统治疗的病毒、细菌、真菌、寄生虫、分枝杆菌、支原体或衣原体感染者；d.筛选前6个月内出现严重感染（如肺炎、蜂窝组织炎、骨或关节感染）者；e.t有反复发作的带状疱疹、播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹病史者，或随机前2个月内有带状疱疹或单纯疱疹病史者； f.t肺结核（TB）或结核高危人群。临床症状、放射学检查或实验室检查提示活动性TB，或既往有活动性TB病史，但未经正规治疗病情痊愈者，或干扰素释放试验（IGRA）检测阳性者;g.t有淋巴增殖性疾病病史，或有可能是淋巴增殖性疾病的各种体征或症状者； h.t有恶性肿瘤病史，包括实体瘤、血液肿瘤、原位癌，但是在筛选前至少5年已切除且治愈的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、宫颈不典型增生或I级原位宫颈癌的患者可以入组； i.t有严重的血液系统疾病（如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征）或任何可引起溶血或红细胞不稳定的疾病，如疟疾、溶血性贫血者； j.t有严重慢性胃肠道疾病（如活动性或复发性消化道溃疡），或曾经接受过可能影响药物吸收的治疗者（如胃肠道手术）； k.t有精神或神经系统疾病，不愿意沟通或有语言障碍，不能充分理解和合作者； l.t随机前3个月内出现过失代偿性心力衰竭（纽约心脏病协会分级为Ⅲ~Ⅳ级）、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、持续性且有临床意义的心律失常、进行过冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入术者； m.t存在严重的控制不佳的伴随疾病，例如（但不限于）神经系统、心血管、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病，并且经研究者判断可能会影响患者疗效和安全性。 5 4. 筛选时有符合下列标准的任何检查异常且经研究者判断有临床意义者： a.t血红蛋白3.0倍ULN或总胆红素（TBIL）>1.5倍ULN； g.t血肌酐（CREA）>1.5倍ULN或肌酐清除率（Ccr） 6 5. 乙型肝炎活动期患者（乙型肝炎表面抗原（[HbsAg）]或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性，且HBV DNA滴度≥1000 cps/ml或200 IU/ml）； 7 6.丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性者; 8 7. 人免疫缺陷病毒抗体检查阳性或梅毒抗体检查阳性者； 9 8. 研究者认为可能对本研究结果评价产生干扰的任何有临床意义的实验室或心电图检查异常值； 10 9. 妊娠（经血妊娠检验确定）或哺乳期； 11 10. 随机前3个月内参加献血且总献血量≥400 ml，或接受输血者； 12 11经研究者判断，可能给受试者带来无法接受的风险的疾病或治疗（包括生物治疗）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:KL130008胶囊 英文通用名:无 商品名称:不适用 剂型:胶囊 规格:0.5mg，1mg，2mg 用法用量:治疗期A按照1:1:1:1的比例随机分配至0mg、0.5mg、1mg、2mg组，每天空腹口服给药一次，连续服药12周。治疗期A结束后进入治疗期B，治疗期B仅进行KL130008胶囊给药。治疗期A中安慰剂对照组的所有受试者将在治疗期B根据随机计划按照1:1的比例分配到KL130008胶囊0.5mg和1mg组；治疗期A中0.5mg、1mg、2mg组的受试者将继续按照原剂量给药。 用药时程:治疗期A*连续服药12周，完成治疗期A后进入治疗期B**，连续服药12周。 2 中文通用名:甲氨蝶呤片 英文通用名:METHOTREXATETABLETS 商品名称:信宜平 剂型:片剂 规格:2.5mg 用法用量:保持随机前稳定剂量（7.5~25mg），每周空腹口服一次，连续服用24周 用药时程:每周空腹口服一次，连续服用24周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:KL130008胶囊安慰剂 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:0mg 用法用量:治疗期A按照1:1:1:1的比例随机分配至0mg、0.5mg、1mg、2mg组，每天空腹口服给药一次，连续服药12周。治疗期A结束后进入治疗期B，治疗期B仅进行KL130008胶囊给药。治疗期A中安慰剂对照组的所有受试者将在治疗期B根据随机计划按照1:1的比例分配到KL130008胶囊0.5mg和1mg组；治疗期A中0.5mg、1mg、2mg组的受试者将继续按照原剂量给药。所有受试者每天空腹口服KL130008胶囊一次，连续给药12周。 用药时程:治疗期A*连续服药12周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准，评价给药12周后在中至重度活动性类风湿关节炎患者达到20%改善（ACR20）的患者比例。 治疗12周后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到50%（ACR50）和70%（ACR70）改善的患者比例；n达到缓解，即DAS28-CRP 治疗12周后 有效性指标 2 达到低度疾病活动（LDA）或缓解，即DAS28-CRP≤3.2和DAS28-ESR≤3.2的患者比例；n健康状况评定量表（HAQ-DI）评分相对基线的变化。 治疗12周后 有效性指标 3 达到20%（ACR20）、50%（ACR50）和70%（ACR70）改善的患者比例；n达到缓解，即DAS28-CRP 治疗24周后 有效性指标 4 达到低度疾病活动（LDA）或缓解，即DAS28-CRP≤3.2和DAS28-ESR≤3.2的患者比例；n健康状况评定量表（HAQ-DI）评分相对基线的变化。 治疗24周后 有效性指标 5 安全性观察指标包括：不良事件（NCI CTCAE第5.0版标准评估AE等级）、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图检查，以及因安全性或耐受性原因提前退出的情况等。 筛选期、研究过程中及研究结束后 安全性指标 6 研究中将对下列药代动力学（PK）参数进行测定或计算：Tmax、Tmax_ss、Cmax、Cmax_ss、Ctrough、AUC0-t、AUC0-τ等。 第1天（D1）；第2天（D2）；第15（±3）天；第29（±3）天（D29±3） 安全性指标 7 生物标志研究 第1天给药 前、第29（±3）天、第57（±3 ）天、第85（±3 ）天及出组访视时。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	刘毅	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	028-85422394	Email	yi2006liu@163.com	邮政地址	四川省-成都市-武侯区国学巷37号
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川省	成都市
2	四川大学华西医院	冯萍	中国	四川省	成都市
3	成都医学院第一附属医院	党万太	中国	四川省	成都市
4	柳州市人民医院	刘媛	中国	广西壮族自治区	柳州市
5	云南省第一人民医院	张虹	中国	云南省	昆明市
6	川北医学院附属医院	青玉凤	中国	四川省	南充市
7	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南省	湘潭市
8	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
9	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
10	苏州大学附属第一医院	武剑	中国	江苏省	苏州市
11	南通大学附属医院	达展云	中国	江苏省	南通市
12	中国医科大学附属第一医院	张榕	中国	辽宁省	沈阳市
13	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
14	辽宁中医药大学附属医院	于静	中国	辽宁省	沈阳市
15	齐齐哈尔市第一医院	李荣滨	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
16	江西省人民医院	段利华	中国	江西省	南昌市
17	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津市	天津市
18	山西医科大学第一医院	傅自力	中国	山西省	太原市
19	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
20	山东省立医院	孙红胜	中国	山东省	济南市
21	山东第一医科大学第二附属医院	翟乾勋	中国	山东省	泰安市
22	枣庄市立医院	马新美	中国	山东省	枣庄市
23	临沂市人民医院	张振春	中国	山东省	临沂市
24	广西壮族自治区人民医院	林金盈	中国	广西壮族自治区	南宁市
25	郑州市中心医院	杨磊	中国	河南省	郑州市
26	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
27	河北省沧州中西医结合医院	于笑霞	中国	河北省	沧州市
28	徐州医科大学附属医院	殷松楼	中国	江苏省	徐州市
29	金华市中心医院	杜红卫	中国	浙江省	金华市
30	上海市光华中西医结合医院	姜婷	中国	上海市	上海市
31	新乡市中心医院	范文强	中国	河南省	新乡市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	修改后同意	2020-09-30
2	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	修改后同意	2020-11-17
3	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2020-12-09
4	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-05-13
5	四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会	同意	2021-10-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 160 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-10-12；
第一例受试者入组日期	国内：2021-11-06；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；