北京帕博利珠单抗注射液III期临床试验-帕博利珠单抗/安慰剂+恩扎卢胺+ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌的Ⅲ期研究

登记号	CTR20210546	试验状态	进行中
申请人联系人	陈丽花	首次公示信息日期	2021-03-22
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Corp./ MSD Ireland (Carlow)/ 默沙东研发（中国）有限公司

登记号	CTR20210546
相关登记号	暂无
药物名称	帕博利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性激素敏感性前列腺癌
试验专业题目	在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）受试者中进行的对比帕博利珠单抗（MK-3475）+恩扎卢胺+ADT与安慰剂+恩扎卢胺+ADT的Ⅲ期、随机、双盲研究
试验通俗题目	帕博利珠单抗/安慰剂+恩扎卢胺+ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌的Ⅲ期研究
试验方案编号	MK-3475-991	方案最新版本号	02
版本日期:	2021-05-14	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	陈丽花	联系人座机	020-38163685	联系人手机号
联系人Email	li.hua.chen@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区容达路21号	联系人邮编	100012

对比帕博利珠单抗（MK-3475）+恩扎卢胺+ADT与安慰剂+恩扎卢胺+ADT在未接受NHA的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）受试者中的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男
健康受试者	无
入选标准	1 经组织学或细胞学证实（若符合当地卫生当局的规定）的前列腺腺癌，且无小细胞组织学成分。必须在病理报告中给出诊断并由研究者确认。 2 根据研究者评估且经BICR确认（在随机分组之前），受试者具有转移性疾病[CT/MRI显示≥2处骨病变（骨扫描）和/或内脏病变（例如，肺或肝）]。转移性疾病仅限于淋巴结的受试者不符合条件。 3 一旦随机分组，受试者必须愿意在研究治疗期间接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗以维持连续的ADT，或者已接受双侧睾丸切除术。 4 在随机分组前10天内评估的ECOG的体能状态评分为0或1。 5 接受骨吸收治疗（包括但不限于双膦酸盐或地舒单抗）的受试者必须在随机分组前将剂量稳定≥4周。 6 根据方案中表4的定义，受试者具有足够的器官功能；在第一次研究干预前10天内，在中心实验室进行所有筛选实验室检查。 7 男性，签署知情同意书当日年龄≥18岁。 8 男性受试者必须同意在干预期间以及最后一次研究干预给药后至少120天内，采取方案10.5.2中详述的避孕措施且符合当地法规对于临床研究受试者的避孕方法要求，才可参与研究。 9 男性受试者在与任何性别的他人进行可能发生射精的活动时，必须使用男用避孕套。 10 受试者（或法律上可接受的代表，若适用）提供研究的书面知情同意/许可书。 11 受试者必须提供采用既往未经放射治疗的软组织新获得的新鲜核心或切除活检组织（在筛选前12个月内获得）（可使用既往放射治疗部位进展肿瘤的样本；在咨询申办方后，可考虑其他例外）。仅具有骨病变或主要为骨病变的受试者可能需要提供骨活检样本（不得脱钙）。但若无法获得新的活组织检查，则受试者可在咨询申办方后提供存档肿瘤组织样本(SCF)。福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织块优于玻片。新获得的活检组织优于存档组织。中心实验室将在随机分组前评估这些用于PD-L1生物标志物分析的样本的充分性。n注意：肿瘤组织提交的详细信息，参见操作手册。
排除标准	1 过去3年期间，患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌受试者可入组试验。 2 过去2年期间，患有需要全身性治疗（如使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素，或针对肾或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不算作全身治疗。 3 研究干预首剂给药前7天内，诊断为免疫缺陷或正在接受慢性系统性类固醇治疗（每日服用超过10 mg泼尼松或等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 4 受试者存在研究者认为可能混淆研究结果、干扰受试者参与完整研究过程的任何疾病、治疗或实验室异常病史或当前证据，或参与试验不符合受试者的最大利益。 5 在随机分组前28天内接受过大手术，包括局部前列腺干预（不包括前列腺活检），且毒性和/或并发症尚未缓解。 6 患有影响吸收的胃肠道疾病（例如，在过去3个月内进行胃切除术，患有活动性消化性溃疡病）。 7 无法吞服片剂/胶囊。 8 患有需要全身性治疗的活动性感染（包括肺结核）。 9 患有需进行类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前患有（非感染性）肺炎。 10 存在已知活动性HIV、乙型肝炎病毒（例如，乙型肝炎表面抗原反应性）或HCV（例如，检测到HCV RNA [定性]）感染。除非当地法规要求，否则不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。 11 受试者患有已知或疑似CNS转移和/或癌性脑膜炎。 12 受试者患有可能会干扰其遵从研究要求的已知精神疾病或药物滥用。 13 有癫痫发作史或可能导致癫痫发作的病史（包括但不限于既往脑血管意外、短暂性脑缺血发作或脑动静脉畸形；或颅内肿块，如神经鞘瘤或脑膜瘤引起的水肿或肿块影响）。 14 在筛选访视前12个月内具有意识丧失的病史。 15 在随机分组前6个月内出现心肌梗死或未经控制的心绞痛。n注意：在随机分组前3个月内有急性冠状动脉综合征血运重建史的受试者可入组试验。 16 患有纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭，或具有纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭的病史，除非在随机分组日期前3个月内进行的超声心动图检查或多次采集扫描显示左心室射血分数>45%。 17 具有临床显著室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）。 18 具有Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，未植入永久起搏器。 19 筛选访视时存在低血压（收缩压 20 存在心动过缓（筛选ECG心率 21 筛选访视时存在未控制的高血压（收缩压> 170 mmHg或舒张压> 105 mmHg）。 22 对帕博利珠单抗和/或其任何辅料存在重度超敏反应（≥3级）。 23 对恩扎卢胺或其任何胶囊成分（包括Labrasol（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯）、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯）存在超敏反应。 24 既往曾接受转移性前列腺癌的药物治疗、放疗或手术，但以下情况除外：na.t在随机分组之前，使用最多3个月 LHRH激动剂或拮抗剂，或已接受睾丸切除术（联合或不联合第一代抗雄激素）的ADT治疗，且在随机分组前无影像学证据表明疾病进展或PSA升高（若受试者未使用多西他赛治疗转移性前列腺癌）。 nb.t允许受试者在随机分组至少4周前接受过1个周期的姑息性放疗或外科手术，用于治疗转移性疾病引起的症状nc.t对于患有低转移负荷（定义为 25 既往使用ADT（作为新辅助/辅助治疗）治疗非转移性前列腺癌且持续时间>39个月，或在随机分组前9个月内使用此类治疗，或在ADT治疗前出现疾病进展证据。 26 既往使用过新型内分泌治疗药物（例如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺）。 27 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物治疗，或接受针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（如CTLA-4、OX-40、CD137）治疗。 28 在随机分组前4周内使用可能具有激素性抗前列腺癌活性和/或已知降低PSA水平的草药产品（例如锯棕榈）。 29 在随机分组前4周内接受过5-α还原酶抑制剂（如非那雄胺、度他雄胺）、雌激素、醋酸环丙孕酮和/或雄激素治疗。 30 受试者在随机分组前30天内接种过活疫苗。活疫苗的实例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、BCG和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常为灭活病毒疫苗，允许受试者接种此类疫苗；但鼻内流感疫苗（例如FluMist®）为减毒活疫苗，不允许使用。 31 受试者目前正在参加或在随机分组前4周内参加研究性药物的试验或使用研究性器械。n注意：进入研究性试验的非治疗随访阶段的受试者，若距离其既往研究性药物最后一剂给药已有4周，则可参加本试验。 32 骨扫描显示“超级骨显像”。将其定义为，基线骨扫描显示，骨骼强烈对称活动和肾实质活动减少，无法评估后续新的转移情况。 33 曾接受异基因组织/实体器官移植。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:Pembrolizumabinjection 商品名称:可瑞达 剂型:注射液 规格:100MG/支 用法用量:200mg/治疗周期，每个治疗周期为期21天 用药时程:30分钟 2 中文通用名:恩扎卢胺软胶囊 英文通用名:EnzalutamideSoftCapsules 商品名称:安可坦 剂型:胶囊 规格:40mg 用法用量:口服4片40mg胶囊QD 用药时程:无
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:生理盐水/葡萄糖 英文通用名:Normalsaline/dextrose 商品名称:无 剂型:无 规格:无 用法用量:每个治疗周期为期21天 用药时程:30分钟 2 中文通用名:恩扎卢胺软胶囊 英文通用名:EnzalutamideSoftCapsules 商品名称:安可坦 剂型:胶囊 规格:40mg 用法用量:口服4片40mg胶囊QD 用药时程:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 rPFS：从随机分组至影像学疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。 约77个月 有效性指标 2 OS：从随机分组至任何原因所致死亡的时间。 约77个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 TFST：从随机分组至开始首次后续抗肿瘤治疗或死亡（以先发生者为准）的时间 约77个月 有效性指标 2 TTSSRE：从随机分组至首例SSRE的时间 约77个月 有效性指标 3 至PSA进展时间：从随机分组至PSA进展的时间。 约77个月 有效性指标 4 至影像学软组织进展的时间：从随机分组至影像学软组织进展的时间。 约77个月 有效性指标 5 TTPP：基于BPI-SF第3项“24小时内最严重的疼痛”和阿片类药物使用，从随机分组至疼痛进展的时间。 约77个月 有效性指标 6 PFS2：从随机分组至开始下一线治疗后研究者评估的影像学或临床疾病进展或任何原因所致死亡（以先发生者为准）的时间。 约77个月 有效性指标 7 PSA缓解：两次测量（间隔至少3周）的PSA相较于基线下降≥50% 约77个月 有效性指标 8 OR：CR或PR(BICR按照PCWG改良的RECIST 1.1评估) 约77个月 有效性指标 9 DOR：从CR或PR的首次记录证据的最早日期至疾病进展或任何原因所致死亡（以先发生者为准）的最早日期的时间。（BICR按照PCWG改良的RECIST 1.1评估） 约77个月 有效性指标 10 AE 约77个月 安全性指标 11 AE所致研究干预终止 约77个月 安全性指标

1	姓名	何志嵩	学位	医学博士	职称	正高级
	电话	010-83572600	Email	wyj7074@sohu.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区西什库大街8号
	邮编	100034	单位名称	北京大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学第一医院	何志嵩	中国	北京市	北京市
2	北京大学第三医院	马潞林	中国	北京市	北京市
3	北京大学肿瘤医院	杨勇	中国	北京市	北京市
4	中国医学科学院肿瘤医院	邢念增	中国	北京市	北京市
5	天津市肿瘤医院	姚欣	中国	天津市	天津市
6	上海仁济医院	薛蔚	中国	上海市	上海市
7	浙江大学附属第二医院	陈继民	中国	浙江省	杭州市
8	浙江省人民医院	张琦	中国	浙江省	杭州市
9	南京鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏省	南京市
10	西安交通大学附属第一医院	李磊	中国	陕西省	西安市
11	重庆市肿瘤医院	罗宏	中国	重庆市	重庆市
12	厦门大学附属第一医院	邢金春	中国	福建省	厦门市
13	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南省	长沙市
14	河南省肿瘤医院	何朝宏	中国	河南省	郑州市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	黄健	中国	广东省	广州市
16	南昌医科大学第一附属医院	王共先	中国	江西省	南昌市
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈辉	中国	黑龙江省	哈尔滨市
18	中山大学肿瘤防治中心	周芳坚	中国	广东省	广州市
19	华中科技大学同济医学院附属协和医院	章小平	中国	湖北省	武汉市
20	浙江大学附属第一医院	谢立平	中国	浙江省	杭州市
21	湖北省肿瘤医院	魏少忠	中国	湖北省	武汉市
22	西安交通大学第二附属医院	种铁	中国	陕西省	西安市
23	温州医科大学第一附属医院	翁志梁	中国	浙江省	温州市
24	四川省人民医院	廖勇	中国	四川省	成都市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2020-06-19
2	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2021-04-14
3	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2021-08-23

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 186 ； 国际: 1240 ；
已入组人数	国内: 17 ； 国际: 1251 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-05-25；     国际：2020-02-04；
第一例受试者入组日期	国内：2021-06-10；     国际：2020-03-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；