北京索凡替尼胶囊III期临床试验-评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌的III期临床研究

登记号	CTR20211631	试验状态	进行中
申请人联系人	谭攀峰	首次公示信息日期	2021-07-09
申请人名称	和记黄埔医药（上海）有限公司

登记号	CTR20211631
相关登记号	CTR20191865
药物名称	索凡替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期神经内分泌癌
试验专业题目	评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI作为晚期神经内分泌癌二线治疗的疗效和安全性的随机、开放、多中心III期临床研究
试验通俗题目	评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌的III期临床研究
试验方案编号	2021-012-00CH1	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2021-08-12	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	谭攀峰	联系人座机	021-20671828	联系人手机号
联系人Email	panfengt@hutch-med.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区张江高科技园区哈雷路898弄7号楼	联系人邮编	201203

主要目的：评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI治疗晚期神经内分泌癌的疗效； 次要目的：评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI治疗晚期神经内分泌癌的其他疗效；评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI治疗PD-L1表达阳性的晚期神经内分泌癌的疗效；评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI治疗晚期神经内分泌癌的安全性和耐受性；评价生物标志物对疗效的影响；评价索凡替尼联合特瑞普利单抗对比FOLFIRI治疗晚期神经内分泌癌对患者生活质量评分的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）； 2 年龄18～75岁（含）； 3 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除的局部晚期或转移性神经内分泌癌［包括混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（神经内分泌癌成分至少占 30%及以上）；不包括小细胞肺癌］患者 4 既往接受过含铂方案一线化疗失败（影像学证实的疾病进展或毒副作用不可耐受）的神经内分泌癌患者；接受辅助治疗的患者，治疗期间或末次治疗后6个月内疾病复发视为一线治疗失败； 5 ECOG体力状况评分0或1分（附件2）； 6 明确有符合RECIST（1.1）要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据； 7 同意提供肿瘤标本用于病理类型复核和生物标志物检测； 8 具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前7天内实验室检查符合以下要求： na. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白≥90 g/L（实验室检查前14天内未输血或使用血液制品纠正，实验室检查前7天内未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）； nb. 血清总胆红素≤1.5倍的正常值上限（ULN）； nc. 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN；肝转移时ALT和AST ≤5 × ULN； nd. 血清肌酐≤1.5 × ULN且肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault公式计算，见附件3）； ne. 尿常规检查示尿蛋白 9 预期生存≥12周； 10 有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。
排除标准	1 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性； 2 过去5年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）； 3 筛选期存在中枢神经系统（CNS）转移； 4 首次用药前4周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括：化疗、生物治疗、靶向治疗（小分子靶向药洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、激素治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可）等； 5 首次用药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗）；首次给药前60天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；首次给药前1周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗； 6 既往接受过任何抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体（如OX40、CD137等）； 7 既往接受抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物治疗； 8 既往接受过伊立替康治疗； 9 筛选时存在有症状或需要治疗的甲状腺功能异常（仅需要甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退可以纳入）； 10 首次用药前4周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素，以及使用预防性的皮质类固醇以避免过敏反应（例如，静脉造影剂或化疗药物给药前预处理）； 11 存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内患有自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（近2年内无需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可纳入）；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病； 12 首次用药前 4周内接 受过系统性免疫刺激剂治疗； 13 首次用药前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗； 14 首次用药前 4 周内接受过外科大手术（外科大手术的定义参照 2009 年05 月 01 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）或者研究者评估有临床意义的未愈合的伤口、骨折；或预计在研究过程中需要接受重大外科手术（以诊断为目的的手术除外）。首次给药之前 7 天内接受过组织穿刺或内镜下活检的除外。注：允许中心静脉通路导管（例如，输液港或类似装置）的植入； 15 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）； 16 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg； 17 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药； 18 伴随用药中有或首次用药前2周或5个半衰期内（以更长的时间段为准）接受过CYP3A强或中等程度诱导剂（附件4）； 19 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或存在严重的胃肠功能紊乱（感染、梗阻、≥1级腹泻等），或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况； 20 首次用药前2个月内具有明显出血倾向证据或病史的患者（2个月内出血>30 mL，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（4周内>5 mL的新鲜血液）； 21 首次用药前6个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作； 22 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF） 23 研究者判断有临床意义的严重电解质异常； 24 患者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温>38.5°C）； 25 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗； 26 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎； 27 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查阳性； 28 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者［乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性时，HBV DNA > 1 × 104拷贝/mL或者>2000 IU/mL；已知丙肝病毒抗体（HCV Ab）阳性且HCV RNA >1 × 103拷贝/mL］，或其它肝炎、有临床意义的中重度肝硬化； 29 首次用药前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗； 30 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性； 31 已知对任何特瑞普利单抗、索凡替尼或伊立替康、氟尿嘧啶及亚叶酸钙制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史； 32 研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 商品名称:苏泰达 剂型:胶囊剂 规格:50mg 用法用量:口服，一日一次，每次250mg 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 2 中文通用名:特瑞普利单抗 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6mL/瓶 用法用量:静脉注射，每21天静脉输注一次 用药时程:直到疾病进展或不可耐受，最长用药时间为24个月

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:盐酸伊立替康注射液 英文通用名:IrinotecanHydrochlorideInjection 商品名称:亿迈林 剂型:注射液 规格:2ml:40mg 用法用量:180mg/m2，静脉输注30～90分钟，第1天 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 2 中文通用名:盐酸伊立替康注射液 英文通用名:IrinotecanHydrochlorideInjection 商品名称:亿迈林 剂型:注射液 规格:5ml:0.1g 用法用量:180mg/m2，静脉输注30～90分钟，第1天 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 3 中文通用名:亚叶酸钙注射液 英文通用名:CalciumFolinateInjection 商品名称:同奥 剂型:注射液 规格:10ml/1.0g 用法用量:400mg/m2，静脉输注2小时，应在第1天伊立替康输注完成后给予；静脉输注约2小时 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 4 中文通用名:氟尿嘧啶注射液 英文通用名:FluorouracilInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:10ml:0.25g 用法用量:400mg/m2，静脉推注，在第1天亚叶酸钙输注完成后给予，随后再给予5-FU总量2400mg/m2，持续静脉输注（输注时间46～48小时） 用药时程:直到疾病进展或不可耐受

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 研究期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 按实体瘤疗效评价标RECIST 1.1版评价：无进展生存期、客观缓解率 、缓解持续时间、疾病控制率 自首次用药起每第6周（±7天）一次，48周后每12周（±7天）一次 有效性指标 2 不良事件的发生率、严重程度及其与研究药物的相关性，严重程度根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准第5.0版确定;生命体征和12-导联心电图等结果较基线的变化;临床实验室检查结果的相对基线变化 研究期间 安全性指标 3 生物标志物评价包括但不限于：肿瘤组织中程序性死亡配体1（PD-L1）表达状态、Ki67水平等与疗效的相关性 筛选期 有效性指标 4 采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心30 (EORTC QLQ-C30)，评估与健康相关的生活质量 HRQoL 相对于基线的评分变化，并评估至症状恶化时间 筛选期、研究期间 有效性指标

1	姓名	沈琳	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13911219511	Email	doctorshenlin@sina.cn	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
3	西安交通大学第一附属医院	李恩孝	中国	陕西省	西安市
4	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市
5	湖北省肿瘤医院	梁新军	中国	湖北省	武汉市
6	山西省肿瘤医院	杨牡丹	中国	山西省	太原市
7	中国医学科学院肿瘤医院	依荷芭丽·迟	中国	北京市	北京市
8	山西白求恩医院	杨文慧	中国	山西省	太原市
9	四川大学华西医院	曹丹	中国	四川省	成都市
10	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	韩卫东	中国	浙江省	杭州市
11	山东大学齐鲁医院	王秀问	中国	山东省	济南市
12	郑州大学第一附属医院	宋丽杰	中国	河南省	郑州市
13	甘肃省肿瘤医院	杨燕	中国	甘肃省	兰州市
14	福建省肿瘤医院	杨建伟	中国	福建省	福州市
15	四川省肿瘤医院	卢进	中国	四川省	成都市
16	河南省肿瘤医院	刘莺	中国	河南省	郑州市
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
18	北京协和医院	白春梅	中国	北京市	北京市
19	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
20	河北医科大学第四医院	殷飞	中国	河北省	石家庄市
21	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
22	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
23	重庆大学附属肿瘤医院	李咏生	中国	重庆市	重庆市
24	襄阳市中心医院	易铁男	中国	湖北省	襄阳市
25	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
26	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
27	中山大学附属第一医院	王于	中国	广东省	广州市
28	云南省肿瘤医院	谢琳	中国	云南省	昆明市
29	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东省	佛山市
30	新疆医科大学附属肿瘤医院	曲颜丽	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
31	厦门大学附属第一医院	叶峰	中国	福建省	厦门市
32	南昌大学第二附属医院	刘安文	中国	江西省	南昌市
33	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张俊	中国	上海市	上海市
34	河南科技大学第一附属医院	高社干	中国	河南省	洛阳市
35	中南大学湘雅二医院	刘先领	中国	湖南省	长沙市
36	厦门大学附属中山医院	吴炜新	中国	福建省	厦门市
37	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江省	杭州市
38	广西医科大学附属肿瘤医院	李永强	中国	广西壮族自治区	南宁市
39	四川大学华西医院	马学磊	中国	四川省	成都市
40	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
41	南京大学医学院附属鼓楼医院	刘宝瑞	中国	江苏省	南京市
42	深圳市人民医院	许瑞莲	中国	广东省	深圳市
43	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江省	杭州市
44	中南大学湘雅医院	曾珊	中国	湖南省	长沙市
45	陕西省人民医院	白俊	中国	陕西省	西安市
46	山东省肿瘤医院	刘波	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-06-08
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-07-01
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-09-07

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 194 ；
已入组人数	国内: 10 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-09-09；
第一例受试者入组日期	国内：2021-09-18；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；