TAK-676注射液I期临床试验-在晚期或转移性实体瘤成人患者中评价 TAK-676单药及与帕博利珠单抗联合用药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究

登记号	CTR20234291	试验状态	进行中
申请人联系人	徐郁菲	首次公示信息日期	2023-12-28
申请人名称	Takeda Development Center Americas, Inc./武田（中国）国际贸易有限公司/Spera Pharma, Inc.

登记号	CTR20234291
相关登记号	暂无
药物名称	TAK-676注射液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期或转移性实体瘤
试验专业题目	一项在晚期或转移性实体瘤成人患者中评价 TAK-676单药及与帕博利珠单抗联合用药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的开放性、剂量递增、I期研究
试验通俗题目	在晚期或转移性实体瘤成人患者中评价 TAK-676单药及与帕博利珠单抗联合用药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究
试验方案编号	TAK-676-1002	方案最新版本号	修订6
版本日期:	2023-09-22	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	徐郁菲	联系人座机	021-68279888	联系人手机号	15601705210
联系人Email	Faye.xu@takeda.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区海阳西路555号前滩中心35楼	联系人邮编	200126

主要目的： 剂量递增： 确定TAK-676作为 SA 给药或与帕博利珠单抗联合用药递增剂量治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性。 扩展阶段： 确定TAK-676与帕博利珠单抗联合或不联合化疗治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的复发性SCCHN患者的安全性和耐受性。 确定TAK-676与帕博利珠单抗联合治疗既往接受过治疗的复发性局部晚期或转移性 MSI-H/dMMR CRC 和 MSS/pMMR CRC 患者的安全性和耐受性。

试验分类	其他其他说明:安全性、耐受性、和药效学 （样本检测单位：昆皓睿诚医药研发（北京）有限公司， 中国，北京）	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄满 18岁的成人男性或女性患者 2 美国东部肿瘤协作组体能状态评分为 0 至 1 分。 3 充分的骨髓、肾脏、肝脏和心脏功能，如方案中的详述。 4 在第 1 部分中，在血液中观察到 TAK-676对先天性和/或适应性免疫系统的药效学刺激的外周证据后，及/或在至少 1 例患者中观察到临床缓解 (CR/PR) 后，随后的患者必须：至少有 1 处病变适合活检。同意进行 2 次肿瘤活检：1 次在筛选期间，1 次在 TAK-676 治疗的第 1 周期第 15天。 5 在第 2 部分和第 3 部分中，患者必须愿意接受强制性的治疗前和治疗期间肿瘤活检。一旦采集到目标数量的活检，就不需要额外采集配对的治疗前和治疗期间活检。 6 患者必须至少有 1 个根据 RECIST v.1.1 可评价的病变。仅在剂量递增阶段（第 1 部分），仅不可测量的疾病是可接受的。
排除标准	1 在首次研究药物给药前≤6个月内，有以下任何一种医学史：充血性心脏衰竭（纽约心脏协会 III级或 IV级）、不稳定型心绞痛、心肌梗死、最佳药物治疗后仍有持续性高血压 ≥160/100 mmHg、>2级持续性心律失常（包括心房扑动/颤动或间歇性室性心动过速）、其他持续性严重心脏病（例如，3 级心包积液或 3 级限制性心肌病），或有症状的脑血管事件。允许使用稳定抗凝疗法（包括低分子量肝素）治疗慢性稳定性心房颤动。 2 筛选期间 12导联 ECG Fridericia 校正 QT间期 >450 ms（男性）或 >475 ms（女性）。 3 筛选或 C1D1 给药前评估期间 ≥2级低血压（即需要非紧急干预的低血压）。 4 筛选或 C1D1 给药前评估期间室内空气中的血氧饱和度为 <92%。 5 在过去 6 个月内接受过其他 STING激动剂/拮抗剂和 Toll样受体激动剂治疗的患者。 6 在研究药物治疗 C1D1 后 90天内主动吸电子烟。 7 主动吸烟 8 肺部炎症、间质性肺病、重度慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、其他限制性肺部疾病、急性肺栓塞或 ≥2级胸腔积液或腹水的当前医学史，无法通过穿刺控制或需要留置导管。 9 脑转移医学史，除非： 既往手术、全脑放疗或立体定向放射外科治疗后临床稳定（即 ≥6周），并且 未使用皮质类固醇。 10 持续性 ≥2级感染或 ≥2级恶性发热的患者。 11 已知有不受控制的自身免疫类疾病、HIV感染或其他相关先天性或获得性免疫缺陷医学史。 12 慢性活动性肝炎（如已知乙型肝炎表面抗原血清学阳性和/或可检测到丙型肝炎病毒 RNA的患者）。 o 备注：乙型肝炎核心抗体阳性的患者可以入组，但不得有可检测出的血清乙型肝炎病毒DNA。丙型肝炎病毒抗体阳性的患者不得有可检测出的丙型肝炎病毒 RNA血清水平。 13 在研究药物治疗 C1D1 之前 14天内进行放疗（对肺部的放疗为 42天）和/或 42天内进行全身放射性核素治疗。既往接受放射治疗后出现临床相关持续肺部并发症的患者不符合条件。 14 使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗，同时或在研究药物治疗 C1D1 后 7 天内使用，但以下情况除外： o 外用、鼻内、吸入、眼部、关节内和/或其他非全身性皮质类固醇。 o 替代类固醇治疗的生理剂量（如肾上腺功能不全）。 o 对于参加第 2B部分的患者，可根据当地标准治疗实践进行类固醇化疗前驱用药。 15 同时或在研究药物治疗 C1D1 后 14天内使用已知临床有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 和/或OATP1B3 抑制剂的药物。有关 OATP1B1 和/或 OATP1B3 抑制剂的非详尽列表，请参阅研究案。 16 在研究药物治疗 C1D1 的 28天内接种减毒活疫苗（如卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗、麻疹、轮状病毒、黄热病）。 17 异基因或自体干细胞移植或器官移植的受者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:TAK-676 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:3 mg/3 mL 用法用量:5mg, TAK-676将在 21天周期内的第 1、8 和 15天静脉输注给药。 用药时程:患者可接受 TAK-676，直到疾病进展、不可接受的毒性或达到 24个月。如果得到申办方的批准，具有临床获益的患者将在此时之后继续治疗。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:Pembrolizumab Injection 商品名称:可瑞达 剂型:注射剂 规格:100mg/4ml 用法用量:静脉输注200mg 用药时程:每三周一次给药。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 TEAE的频率和严重程度。 最多约54个月 安全性指标 2 DLT患者的数量。 最多约54个月 安全性指标 3 发生 1例或多例治疗引发 SAE的患者数量和百分比。 最多约54个月 安全性指标 4 发生 1例或多例 TEAE 导致剂量调整和治疗中断的患者数量和百分比。 最多约54个月 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 给药后的 PK参数（包括Cmax, tmax, AUCt,AUC∞,t1/2z,CL, Vss, 以及 给药后 24小时内肾脏清除率 (CLR) 和尿中排泄的剂量百分比，和CLR/CL [%]。 最多约54个月 有效性指标 2 研究者根据实体瘤缓解评估标准 (RECIST) v.1.1进行肿瘤评估：包括ORR， DCR， DOR，和TTR。 最多约54个月 有效性指标 3 TAK-676诱导的外周血 STING激动基因表达标记的上调。 最多约54个月 有效性指标 4 评价 TAK-676治疗后的 T细胞浸润。 最多约54个月 有效性指标 5 基线和治疗期间肿瘤组织的基因组、转录组和蛋白质表达分析。 最多约54个月 有效性指标 6 研究者根据RECIST v.1.1进行的有效性评估： -无进展生存期（PFS） -OS -12个月的OS 率 最多24个月 有效性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88121122	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	四川大学华西医院	邱萌	中国	四川省	成都市
3	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
4	Landeskrankenhaus Salzburg	Greil, Richard	奥地利	Salzburg	Salzburg
5	Landesklinikum Wiener Neustadt	Grünberger, Birgit	奥地利	Wiener Neustadt	Lower Austria
6	Klinikum Wels-Grieskirchen	Thaler, Josef	奥地利	Wels	Upper Austria
7	Tel Aviv Sourasky Medical Center	Geva, Ravit	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
8	Hadassah University Hospital Ein Kerem	Popovtzer, Aron	以色列	Jerusalem	Jerusalem
9	The Chaim Sheba Medical Center	Beller, Tamar	以色列	Ramat Gan	Tel Aviv
10	Centrum Onkologii Im. Prof. F. Lukaszczyka w Bydgoszczy	Zurawski, Bogdan	波兰	Bydgoszcz	Kujawsko-pomorskie
11	Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sklodowskiej-Curie - Państwowy Instytut Badawczy	Wyrwicz, Lucjan	波兰	Warszawa	Mazowieckie
12	Princess Margaret Cancer Centre	Bedard, Philippe	加拿大	Toronto	Toronto
13	The Royal Marsden NHS Foundation Trust	Cunningham, David	英国	England	Surrey
14	The Royal Marsden NHS Foundation Trust	Cunningham, David	英国	England	London
15	University College London Hospitals NHS Foundation Trust	Forster, Martin	英国	England	London
16	Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust	Parkes, Eileen	英国	England	Oxford
17	Hopital Saint-Antoine	Andre, Thierry	法国	Paris	Paris
18	Institut de Cancérologie de l’Ouest - Saint-Herblain - Site René Gauducheau	Doucet, Ludovic	法国	Saint-Herblain	Saint-Herblain
19	Hopital de la Timone	Salas, Sébastien	法国	sMarseille	sMarseille
20	Centre de Lutte contre le Cancer - Centre Oscar Lambret	Lefebvre, Gautier	法国	Lille	Lille
21	Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Besancon - Hopital Jean-Minjoz	Borg, Christophe	法国	Besancon	Besancon
22	Hopital Saint-André	Daste, Amaury	法国	Bordeaux	Bordeaux
23	H？pitaux Universitaires de Genève	Koessler, Thibaud	瑞士	Genève	Genève
24	Inselspital Universit？tsspital Bern	Berger, Martin D.	瑞士	Bern	Bern
25	Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Lausanne	Szturz, Petr	瑞士	Lausanne	Lausanne
26	Mary Crowley Cancer Research Center	Orr, Douglas	美国	TX	Dallas
27	University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) Hillman Cancer Center	Luke, Jason	美国	PA	Pittsburgh
28	Yale Cancer Center	LoRusso, Patricia	美国	CT	New Heaven
29	Fox Chase Cancer Center	Olszanski, Anthony	美国	PA	Philadelphia
30	SCRI - HealthOne Denver	Falchook, Gerald	美国	CO	Denver
31	University of California San Diego Moores Cancer Center	Patel, Sandip	美国	CA	San Diego
32	Massachusetts General Hospital	Gao, Xin	美国	MA	Boston
33	Providence Portland Medical Center	Sanborn, Rachel	美国	OR	Portland
34	University of California Los Angeles - Jonsson Comprehensive Cancer Center	Wainberg, Zev	美国	CA	Los Angeles
35	Norris Comprehensive Cancer Center	Lenz, Heinz-Josef	美国	CA	Los Angeles
36	University of Maryland Marlene and Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center	Mehra, Ranee	美国	MD	Baltimore
37	Siteman Cancer Center - Washington University Medical Campus	Adkins, Douglas	美国	MO	Saint Louis
38	Barbara Ann Karmanos Cancer Institute - Lawrence and Idell Weisberg Cancer Treatment Center	Sukari, Ammar	美国	MI	Farmington Hills
39	University of Cincinnati Health Barrett Cancer Center	Sohal, Davendra	美国	OH	Cincinnati
40	Dana-Farber Cancer Institute	Sands, Jacob	美国	MA	Boston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-12-12

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内:6；国际:41；
已入组人数	国内:登记人暂未填写该信息；国际:登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内:登记人暂未填写该信息；国际:登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人暂未填写该信息；