北京左甲状腺素钠片BE期临床试验-优甲乐®片（默克（南通）生产对比默克（达姆施塔特）生产）的生物等效性研究

登记号	CTR20220359	试验状态	进行中
申请人联系人	郑国良	首次公示信息日期	2022-02-22
申请人名称	默克制药（江苏）有限公司

登记号	CTR20220359
相关登记号	暂无
药物名称	左甲状腺素钠片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	202100029-01
适应症	治疗功能正常的良性甲状腺肿、功能正常的甲状腺、肿术后复发的预防治疗，取决于术后激素状况、甲状腺功能减退症的替代治疗、抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症的辅助治疗、甲状腺癌术后的抑制治疗
试验专业题目	一项在健康受试者中评估口服给予12片默克（南通）工厂所生产50 μg优甲乐®片与默克（达姆施塔特）工厂所生产50 μg优甲乐®片之间生物等效性的开放标签、前瞻性、单次给药、随机、两序列、四周期、完全重复交叉的单中心I期对比研究
试验通俗题目	优甲乐®片（默克（南通）生产对比默克（达姆施塔特）生产）的生物等效性研究
试验方案编号	MS200125_0006	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2021-09-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	郑国良	联系人座机	020-83634531	联系人手机号
联系人Email	arvin.zheng@merckgroup.com	联系人邮政地址	江苏省-南通市-经济技术开发区和兴路168号	联系人邮编	226010

主要目的： 评价默克（南通）工厂生产的优甲乐片（受试制剂）与默克（达姆施塔特）工厂生产的优甲乐片（参比制剂）之间的生物等效性 次要目的： 研究血清中总甲状腺素 (T4) 的药代动力学 (PK)； 研究血清中总三碘甲状腺原氨酸 (T3) 的 PK； 评估单次给与 600 μg优甲乐的安全性和耐受性。

试验分类	生物等效性试验/生物利用度试验	试验分期	BE期	设计类型	交叉设计
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 59岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	有
入选标准	1 在签署知情同意书时，年龄在 18 至 59 岁之间的健康男性和女性受试者（为实现性别平衡，每种性别应至少纳入25%）。 2 通过包括病史、体格检查和实验室检查在内的医学评估确定健康的受试者 3 女性体重 45 至 75 kg，男性体重 55 至 85 kg，并且体重指数 (BMI) 在 19.0 至 26.0 kg/m2 范围内（包括界值） 4 男性或女性。男性或女性的避孕药具使用，将符合当地关于临床研究受试者避孕方法的法规na. 女性受试者：未怀孕或母乳喂养，且符合以下至少一个条件：非育龄期女性 (WOCBP) 或者如果是育龄期女性（ WOCBP），则在以下时间段如研究方案的附录 3 中所述使用非激素避孕方法（例如，使用比尔指数小于 1% 的非激素型宫内避孕器）或先前已接受绝育（受试者或她的伴侣）或禁欲：1）在第一剂研究干预药物之前，如果使用非激素避孕方法：筛选前采取避孕措施至少 1 个月；2）在研究干预阶段；3）研究干预阶段之后（即给予最后一剂研究干预药物后）至少 7 周，相当于最后一剂给药后 14 - 18 天（随访）加上最后一剂研究干预药物后 30 天（一个月经周期）。在第一剂研究干预药物之前 24 小时内，按照当地法规的要求进行的血清妊娠试验为阴性。研究干预期间和之后的其他妊娠试验要求，请参阅第 8.2.4 节。研究者将审查病史、月经史、婚史和近期性活动，以降低未发现的早孕女性被纳入的风险 5 能够提供签署的知情同意书（如研究方案的附录 2 所示），包括遵守知情同意书 (ICF) 和本研究方案中列出的要求和限制 6 生命体征在以下正常范围内或由研究者判断无临床意义：收缩压：90 至 139 mmHg；舒张压：60 至 89 mmHg；脉搏频率：60 至 90 bpm；体温在 36.0℃ 至 37.0℃ 之间 7 ECG 正常。不允许出现异常（即使与临床无关）（例如， PR、RR、QRS、使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的QT（QTcF ）间期应在正常范围内且无传导异常等） 8 至少 3 个月未吸烟 9 在筛选时，总 T4 和 游离 T4、总 T3 和游离 T3 以及 TSH 必须在正常范围内 10 能够理解研究的目的和风险
排除标准	1 任何手术或医学状况，包括病史或研究前评估的发现，经研究者判定认为对受试者参加研究产生风险或禁忌或可能干扰研究目的、研究开展或评估。 2 既往或当前患有垂体瘤或下丘脑瘤、甲状腺或肾上腺功能障碍或心脏病。 3 患有已知干扰甲状腺激素吸收或代谢的并发疾病 4 根据当前参考安全信息或当前产品特性概要，任何左甲状腺素治疗禁忌 5 有明确或疑似药物不良反应或药物过敏的个人史或家族史 6 既往或当前患有哮喘或任何严重过敏（需要住院或长期全身性治疗）。既往或当前患有临床相关心脏病。此外，研究者认为构成安全性风险的任何食物过敏或不耐受（例如碘过敏等）的受试者将被排除 7 通过 Cockroft 和 Gault 公式评估出肾功能衰竭或肾功能障碍（即估算的肌酐清除率 [eCCr] 8 既往或当前患有相关肝病或肝功能障碍。胆囊切除的受试者 9 研究开始（签署知情同意书）前 4 周内使用延长 QT 间期的药物 10 第 1 周期给药前 2 周内直到并包括第 4 周期的最后 PK 采样期间使用任何处方药或非处方药，包括多种维生素、营养补充剂和草本营养补充剂（例如圣约翰草），偶尔使用对乙酰氨基酚除外 11 受试者正在服用已知会影响甲状腺激素代谢的药物，例如口服避孕药、激素植入剂、胃肠外激素、合成代谢类固醇、雄激素等 12 在首次给药前 60 天内使用任何研究性器械 13 研究性药物研究：在首次给药前 60 天内参与任何药物的评估。 14 安全性实验室参数出现任何有临床意义的异常 15 筛选和每个周期第 -1 天的药物（包括酒精）滥用测试（尿液）为阳性 16 筛选和每个周期第 -1 天的妊娠试验（血清）为阳性。 17 梅毒、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒的血清学检查为阳性 18 在签署ICF前4周内和研究期间接受过任何针对严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）的疫苗 19 SARS-CoV-2逆转录聚合酶链反应检测呈阳性（各阶段第1天之前）。 20 怀孕或哺乳中。 21 既往或当前存在药物或酒精滥用。酒精滥用定义为平均每日摄入量超过 3 个单位或每周摄入量超过 14 个单位，其中 1 个单位等于 340 ml 啤酒、115 ml 葡萄酒或 43 ml 烈酒 22 受试者在筛选前 3 个月内曾经吸烟。 23 首次给药前 90 天内有全血捐献或失血 (≥ 400 mL) 24 每个周期给药前 24 小时内摄入高量纤维 25 饮食习惯与正常营养模式差异很大（饮食限制、高蛋白饮食、严格的素食、纯素食和不符合临床研究标准饮食的受试者） 26 从各个周期给药前 48 小时直至采集最后一个 PK 样本期间，摄入葡萄柚或葡萄柚汁、橙子或橙汁、蔓越莓或其果汁 27 从各个周期给药前 48 小时直至采集最后一个 PK 样本期间，过量食用含黄嘌呤的食物或饮料（每天 > 5 杯咖啡或等量饮品）或无法停止摄取咖啡因 28 受试者在筛选前 2 个月内纹身或计划在研究期间纹身 29 不能遵守研究方案要求、指示和与研究相关的限制；例如，态度不合作、无法返回研究中心完成随访访视以及无法完成研究 30 受试者为主要研究者或任何助理研究者、研究助理、药剂师、研究协调员、其他直接参与研究的工作人员或其亲属 31 无法与研究者沟通或合作（例如语言不通、文盲、精神状态不佳）或无法遵守整个研究的要求，包括饮食限制 32 弱势受试者（例如，被拘留人员） 33 无法律行为能力者或限制行为能力者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:左甲状腺素钠片 英文通用名:LevothyroxineSodiumTablets 商品名称:优甲乐 剂型:片剂 规格:50μg 用法用量:频次：单剂/50μg总剂量：600μg（服用12片）给药途径：空腹状态下用240mL水送服 用药时程:单次给药，5天为一个给药周期，共给药4个周期，每次给药之间的洗脱期将至少为53天（至少7个半衰期）。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:左甲状腺素钠片 英文通用名:LevothyroxineSodiumTablets 商品名称:优甲乐 剂型:片剂 规格:50μg 用法用量:频次：单剂/50μg总剂量：600μg（服用12片）给药途径：空腹状态下用240mL水送服 用药时程:单次给药，5天为一个给药周期，共给药4个周期，每次给药之间的洗脱期将至少为53天（至少7个半衰期）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总 T4 的主要参数：观察到的基线校正最大血清浓度 (Cmax,adj) 和从零时间至给药后 72 小时的基线校正血清浓度-时间曲线下面积 (AUC) (AUC0-72,adj) 研究期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 血清总甲状腺素(T4)达到最大血清浓度的时间 (tmax) 研究期间 有效性指标 2 血清总甲状腺素(T4)表观终末半衰期 (t1/2) 研究期间 有效性指标 3 血清总甲状腺素(T4)表观终末消除率常数 (λz) 研究期间 有效性指标 4 血清总甲状腺素(T4)从零时间（给药时间）至无穷远的基线校正 AUC (AUC0-∞,adj) 研究期间 有效性指标 5 血清总甲状腺素(T4)从零时间至给药后 72 小时的基线校正血清浓度-时间曲线下面积AUC0-72 研究期间 有效性指标 6 血清总甲状腺素(T4)峰浓度Cmax 研究期间 有效性指标 7 血清总三碘甲状腺原氨酸 (T3)达峰时间tmax、从零时间至给药后 72 小时的血清浓度-时间曲线下面积AUC0-72 和峰浓度 Cmax 研究期间 有效性指标 8 治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 的性质、发生率和严重性 研究期间 安全性指标 9 安全性评价的实验室检查的绝对值和变化 研究期间 安全性指标 10 有临床意义的生命体征（体温、血压、心率和呼吸频率）和 12 导联心电图 (ECG) 的变化与异常的发生率 研究期间 安全性指标

1	姓名	张兰	学位	博士	职称	正高级
	电话	15321381958	Email	hucarol@126.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区长椿街45号
	邮编	100053	单位名称	首都医科大学宣武医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学宣武医院	张兰	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学宣武医院伦理委员会	同意	2020-11-11
2	首都医科大学宣武医院伦理委员会	同意	2021-11-17

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 56 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-01-10；
第一例受试者入组日期	国内：2022-01-10；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；