北京羟考酮纳洛酮缓释片III期临床试验-羟考酮/纳洛酮缓释片对比羟考酮缓释片

登记号	CTR20130159	试验状态	已完成
申请人联系人	卢国栋	首次公示信息日期	2018-12-13
申请人名称	NAPP PHARMACEUTICALS LIMITED/ BARD PHARMACEUTICALS LIMITED/ 北京萌蒂制药有限公司

登记号	CTR20130159
相关登记号	CTR20131818
药物名称	羟考酮纳洛酮缓释片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1000147
适应症	中、重度非癌性疼痛
试验专业题目	羟考酮/纳洛酮缓释片相比羟考酮缓释片可改善中重度非癌疼痛患者便秘症状-羟考酮当量10-50 mg/天
试验通俗题目	羟考酮/纳洛酮缓释片对比羟考酮缓释片
试验方案编号	OXN08-CN-302a;方案修订2.2，2016年7月7日	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	卢国栋	联系人座机	010-65636856	联系人手机号	暂无
联系人Email	guodong.lu@mundipharma.com.cn	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街甲6号中环世贸中心D座18层	联系人邮编	100022

根据肠功道能指数(BFI)评分，评价羟考酮/纳洛酮缓释片相比单一羟考酮缓释片可改善中、重度非癌性疼痛患者的便秘症状

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者愿意在整个研究过程中采用充分和可靠的避孕方法。高效节育方法是指连续正确使用这些方法时避孕失败率较低（即低于1%/年），如绝育、植入剂、注射剂、复方口服避孕药、一些宫内节育器（宫内节育器、激素）、禁欲或伴侣输精管切除等。 2 年龄在18岁以上的男女受试者。 3 在访视1时的临床诊断为时间大于4周或更久的非癌性肌肉-骨骼疼痛。可能的病因为椎间盘疾病、脊椎滑脱和骨关节炎；其他类似的非癌性疾病所致的疼痛患者也具有入选资格 4 受试者愿意并能够参加本研究的所有内容，包括使用口服药物、完成主观评价、完成计划的诊室访视、完成电话联系、依从方案要求，并签署书面知情同意书作为证明 5 患有需连续服用阿片类药物（羟考酮当量为10-50mg/天）治疗的非癌性疼痛、在整个研究过程中能从WHO III阶梯阿片类药物治疗中获益的患者 6 若受试者在研究前服用非阿片止痛药和其它合并用药，包括治疗抑郁症的药物以及研究者认为对患者病情有益的药物，并且研究者认为预期在本研究的双盲阶段可保持稳定剂量、在研究者的监督下继续服用药物的患者也具有入选资格 7 受试者仍然符合方案定义的筛选标准 8 入选试验前已经非甾体类抗炎药（NSAIDs）规则治疗至少2周，但疼痛评价得分≥4分（0-10分疼痛强度量表“过去24小时平均疼痛”项）的也具有入选资格 9 受试者正在服用阿片类药物止痛或愿意服用阿片类药物止痛。 10 受试者羟考酮缓释片当量介于10-50mg/天 11 受试者愿意在整个研究过程中采用充分和可靠的避孕方法。高效节育方法是指连续正确使用这些方法时避孕失败率较低（即低于1%/年），如绝育、植入剂、注射剂、复方口服避孕药、一些宫内节育器（宫内节育器、激素）、禁欲或伴侣输精管切除等。受试者愿意并能够参加本研究的所有内容，包括使用口服药物、完成主观评价、完成计划的诊室访视、完成电话联系、依从方案要求，并签署书面知情同意书作为证明。 12 受试者疼痛评分≤4（0-10分疼痛强度量表“过去24小时平均疼痛”项）、且在最近连续3天或最近7天中的4天中每天服用硫酸吗啡片小于或等于2次。 13 若受试者在研究前服用非阿片止痛药和其它合并用药，包括治疗抑郁症的药物以及研究者认为对患者病情有益的药物，并且研究者认为预期在本研究的双盲阶段可保持稳定剂量、在研究者的监督下继续服用药物的患者也具有入选资格。 14 受试者患有服用导入期阿片类药物后出现或加重的便秘，即：受试者需要规律摄入缓泻药才能保证有每周至少3次的排便，或不使用缓泻药的情况下每周排便次数不足3次，及研究者判断受试者的便秘是由目前使用的阿片类药物所引起、加重、或持续存在及 15 受试者在缓泻药的使用、完成日记卡等方面具有依从性 16 （双盲期进入标准）受试者仍然符合方案定义的筛选标准。 17 （双盲期进入标准）受试者羟考酮缓释片当量介于10-50mg/天。 18 服用日常纤维补充剂或膨胀剂的受试者，若其在整个研究过程中保持稳定剂量和配方、且研究者认为其愿意并能够保持充足水化作用的受试者也是符合入选标准的 19 （双盲期进入标准）受试者疼痛评分≤4（0-10分疼痛强度量表“过去24小时平均疼痛”项）、且在最近连续3天或最近7天中的4天中每天服用硫酸吗啡片小于或等于2次。 20 年龄在18岁以上的男女受试者 21 在访视1时的临床诊断为时间大于4周或更久的非癌性肌肉-骨骼疼痛。可能的病因为椎间盘疾病、脊椎滑脱和骨关节炎；其他类似的非癌性疾病所致的疼痛患者也具有入选资格 22 （双盲期进入标准）受试者患有服用导入期阿片类药物后出现或加重的便秘，即：受试者需要规律摄入缓泻药才能保证有每周至少3次的排便，或不使用缓泻药的情况下每周排便次数不足3次，及研究者判断受试者的便秘是由目前使用的阿片类药物所引起、加重、或持续存在，及BFI值 >30 23 （双盲期进入标准）受试者在缓泻药的使用、完成日记卡等方面具有依从性。 24 患有需连续服用阿片类药物（羟考酮当量为10-50mg/天）治疗的非癌性疼痛、在整个研究过程中能从WHO III阶梯阿片类药物治疗中获益的患者 25 在其他常用的临床镇痛方法无效（如非甾体类抗炎药），且疼痛评价得分≥4分（0-10分疼痛强度量表“过去24小时平均疼痛”项）的也具有入选资格。 26 （双盲期进入标准）服用日常纤维补充剂或膨胀剂的受试者，若其在整个研究过程中保持稳定剂量和配方、且研究者认为其愿意并能够保持充足水化作用的受试者也是符合入选标准的。 27 受试者正在服用阿片类药物止痛或愿意服用阿片类药物止痛
排除标准	1 怀孕（HCG检查呈阳性）或哺乳期女性。 2 怀孕（HCG检查呈阳性）或哺乳期女性 3 对羟考酮、纳洛酮、比沙可啶或相关产品有过敏史或存在使用上述药物禁忌症者。 4 对羟考酮、纳洛酮、比沙可啶或相关产品有过敏史或存在使用上述药物禁忌症者 5 受试者目前正在服用当量大于50mg/天的羟考酮缓释片。 6 受试者目前正在服用当量大于50mg/天的羟考酮缓释片 7 根据病史、临床实验室检查、心电图（ECG）结果和体格检查，患有具临床意义的心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病（麻痹性肠梗阻）或精神疾病的患者，其将可能使受试者服用研究药物时具有风险或可能干扰研究结果的分析和/或解释。 8 根据病史、临床实验室检查、心电图（ECG）结果和体格检查，患有具临床意义的心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病（麻痹性肠梗阻）或精神疾病的患者，其将可能使受试者服用研究药物时具有风险或可能干扰研究结果的分析和/或解释。 9 在进入本研究时受试者确证患有肝/肾功能不全，即天冬氨酸转氨酶（AST,SGOT）、丙氨酸转氨酶（ALT,SGPT）或碱性磷酸酶水平大于正常上限的3倍；谷氨酰胺转肽酶（GGT 或 GGTP）大于等于 正常上限的5倍；总胆红素水平超出参考值范围；和/或肌酐水平超出参考值范围或大于2 mg/dl，或研究者认为受试者肝和/或肾损伤已达到不能参加本研究的程度 10 在进入本研究时受试者确证患有肝/肾功能不全，即天冬氨酸转氨酶（AST；SGOT）、丙氨酸转氨酶（ALT；SGPT）或碱性磷酸酶水平>正常上限的3倍；γ-谷氨酰胺转肽酶（GGT 或 GGTP）≥ 正常上限的5倍；总胆红素水平超出参考值范围；和/或肌酐水平超出参考值范围或> 2 mg/dl，或研究者认为受试者肝和/或肾损伤已达到不能参加本研究的程度。 11 受试者确证患有胃肠道结构畸形（如肠梗阻、狭窄）或影响肠道运输的疾病/症状 12 受试者确证患有胃肠道结构畸形（如肠梗阻、狭窄）或影响肠道运输的疾病/症状 13 受试者患有需要治疗的肠易激综合征（IBS） 14 受试者患有需要治疗的肠易激综合征（IBS）。 15 服用安眠药或其它中枢神经系统（CNS）镇静剂的患者，研究者认为阿片研究药物可能会造成额外的CNS抑郁风险。 16 正在服用安眠药或其它中枢神经系统（CNS）镇静剂，研究者认为阿片研究药物可能会造成额外的CNS抑郁风险的患者 17 在筛选期开始前2个月内进行过手术、或在8周双盲期阶段计划进行手术者，其可能影响胃肠运动或疼痛。 18 在筛选期开始前2个月内进行过手术、或在12周双盲期阶段计划进行手术者，其可能影响胃肠运动或疼痛 19 受试者诊断患有癌症，但不包括基底细胞癌。 20 受试者诊断患有癌症，但不包括基底细胞癌 21 患有类风湿关节炎（RA）的受试者 22 患有类风湿关节炎（RA）的受试者。 23 因阿片成瘾而正在接受阿片替代疗法（如美沙酮或丁丙诺啡）的患者。 24 因阿片成瘾而正在接受阿片替代疗法（如美沙酮或丁丙诺啡）的患者 25 目前存在酒精或药物滥用和/或阿片类药物滥用史。 26 目前存在酒精或药物滥用和/或阿片类药物滥用史 27 在入选研究（指筛选期开始时）30天内参加过其他临床研究的受试者，包括新化学实体或试验性药物。 28 14.t在入选研究（指筛选期开始时）30天内参加过其他临床研究的受试者，包括新化学实体或试验性药物 29 受试者目前正在服用或在入选研究（指筛选期开始时）30天内曾服用纳洛酮或纳曲酮 30 受试者目前正在服用或在入选研究（指筛选期开始时）30天内曾服用纳洛酮或纳曲酮。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：5/2.5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 2 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:剂量规格：5/2.5mg,10/5mg,20/10mg。口服，隔12小时。日剂量从10mg到50mg。治疗期：12周 3 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：10/5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 4 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：20/10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 5 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：5/2.5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 6 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：10/5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 7 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：20/10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 8 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：5/2.5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 9 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：10/5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 10 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片 用法用量:片剂；规格：20/10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 11 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：5/2.5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 12 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：10/5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 13 中文通用名:羟考酮/纳洛酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：20/10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:剂量规格：5mg,10mg,20mg。口服，隔12小时。日剂量从10mg到50mg。治疗期：12周 2 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 3 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 4 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：20mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 5 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 6 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 7 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：20mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 8 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 9 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 10 中文通用名:羟考酮缓释片 用法用量:片剂；规格：20mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 11 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：5mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 12 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：10mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。 13 中文通用名:羟考酮缓释片安慰剂 用法用量:片剂；规格：20mg；口服，每12小时一次。用药时程：连续用药共计8周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 肠功道能指数(BFI)评分 12 企业选择不公示 2 肠功道能指数(BFI)评分 8周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据修订的简明疼痛调查表-简表（BPI-SF）(Cleeland, 1991)在过去24小时内的平均疼痛程度，评价羟考酮/纳洛酮缓释片对比单一羟考酮缓释片对于中、重度非癌性疼痛的治疗效果 12 企业选择不公示 2 根据修订的简明疼痛调查表-简表（BPI-SF）(Cleeland, 1991)在过去24小时内的平均疼痛程度，评价羟考酮/纳洛酮缓释片对比单一羟考酮缓释片对于中、重度非癌性疼痛的治疗效果 8周 有效性指标 3 收集患者日记卡中每天记录的疼痛强度量表以评价每7天的平均值 8周 有效性指标 4 收集患者日记卡中每天记录的疼痛强度量表以评价每7天的平均值 12 企业选择不公示 5 评价来自修订的BPI-SF的其他指标 12 企业选择不公示 6 评价来自修订的BPI-SF的其他指标 8周 有效性指标 7 根据缓泻药物的使用量，评价OXN相比OXY对于患者便秘症状的改善 12 企业选择不公示 8 根据不良事件、修订的主观阿片戒断评分（SOWS）、心电图和实验室检查，评价羟考酮/纳洛酮缓释片治疗的安全性 整个试验过程 安全性指标 9 根据受试者解救药物的使用情况，显示OXN相比OXY对于中、重度非癌性疼痛患者的止痛效果相当 12 企业选择不公示 10 根据受试者解救药物的使用情况，显示OXN相比OXY对于中、重度非癌性疼痛患者的止痛效果相当 整个试验过程 有效性指标 11 根据受试者EQ-5D评分，评估受试者的生活质量 2 企业选择不公示 12 根据受试者EQ-5D评分，评估受试者的生活质量 2次 有效性指标 13 根据不良事件、修订的主观阿片戒断评分（SOWS）、心电图和实验室检查，评价羟考酮/纳洛酮缓释片治疗的安全性 12 企业选择不公示 14 根据缓泻药物的使用量，评价OXN相比OXY对于患者便秘症状的改善 整个试验过程 有效性指标

1	姓名	曾小峰	学位	暂无	职称	教授
	电话	010-69158968	Email	zengxiaofeng@medmail.com.cn	邮政地址	北京市西城区大木仓胡同41号
	邮编	100032	单位名称	北京协和医院风湿免疫科

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	曾小峰;博士	中国	北京	北京
2	北京协和医院	翁习生;博士	中国	北京	北京
3	首都医科大学附属北京天坛医院	韩如泉;博士	中国	北京	北京
4	复旦大学附属中山医院	姚振均;学士	中国	上海	上海
5	上海市第六人民医院	江伟;博士	中国	上海	上海
6	上海市第六人民医院	张长青;博士	中国	上海	上海
7	上海长海医院	赵东宝;博士	中国	上海	上海
8	上海交通大学医学院附属仁济医院	王祥瑞;博士	中国	上海	上海
9	广州市第一人民医院	阮祥才;博士	中国	广东	广州
10	中南大学湘雅三医院	张浩;博士	中国	湖南	长沙
11	哈尔滨医科大学附属第二医院	李洋;博士	中国	黑龙江	哈尔滨
12	中国人民解放军沈阳军区总医院	周锦;博士/黄明;硕士	中国	辽宁	沈阳
13	河北省人民医院	张风肖;博士	中国	河北	石家庄
14	山东省立医院	张源潮;硕士/孙红胜;硕士	中国	山东	济南
15	蚌埠医学院第一附属医院	李志军;硕士	中国	安徽	蚌埠
16	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉;博士	中国	湖北	武汉
17	华中科技大学同济医学院附属协和医院	姚尚龙;博士	中国	湖北	武汉
18	四川大学华西医院	刘毅;博士	中国	四川	成都
19	中南大学湘雅医院	郭曲练;博士	中国	湖南	长沙
20	中南大学湘雅三医院	欧阳文;博士	中国	湖南	长沙
21	汕头大学医学院第二附属医院	王新家;博士	中国	广东	汕头
22	第三军医大学第一附属医院	鲁开智;博士	中国	重庆	重庆
23	徐州医学院附属医院	刘功俭;博士	中国	江苏	徐州
24	贵州省人民医院	章放香;硕士	中国	贵州	贵阳
25	中国人民解放军第三军医大学第三附属医院	陈力勇;博士	中国	重庆	重庆
26	中山大学附属第三医院	黎尚荣;博士	中国	广东	广州
27	中国人民解放军南京军区福州总医院	陈国忠;硕士	中国	福建	福州
28	武汉市中心医院	严虹;学士	中国	湖北	武汉
29	浙江大学医学院附属第二医院	严敏;博士	中国	浙江	杭州
30	北京大学第三医院	张春雷;博士	中国	北京	北京
31	首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰;博士	中国	北京	北京
32	北京协和医院	黄宇光;硕士	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2013-06-26
2	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2014-04-18
3	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2014-10-10
4	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-08-31

已完成

目标入组人数	国内: 230 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 234  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-09-10；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2016-11-17；