北京RAD001III期临床试验-RAD001用于高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究

登记号	CTR20130849	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2015-03-09
申请人名称	北京诺华制药有限公司/ Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG

登记号	CTR20130849
相关登记号	CTR20130845；CTR20130846；CTR20130852；CTR20130847；CTR20130850；CTR20130851
药物名称	RAD001
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	弥漫性大B淋巴细胞淋巴瘤
试验专业题目	RAD001与安慰剂对照与用于一线治疗缓解后的高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤的有效性和安全性研究
试验通俗题目	RAD001用于高风险弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究
试验方案编号	CRAD001N2301 版本号07	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号	暂无
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

在一线R（利妥昔单抗）-化疗治疗后实现了CR的高风险DLBCL（弥漫性大B细胞性淋巴瘤）患者中，比较RAD001 10 mg每日一次口服给药与匹配安慰剂作为辅助治疗的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 既往在初始诊断时经组织学证实的III-IV期（或如果为II期巨大肿瘤，定义为：任一肿瘤包块的最大直径大于等于10 cm）弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（基于最初的肿瘤组织，淋巴结得出的病理报告作为入选标准是可以接受的，但是，必须将肿瘤组织（切片，组织块）送交中心病理实验室对诊断进行验证） 2 在最初诊断时，确定患者为高风险，IPI得分为3、4或5 3 患者年龄大于等于 18 岁 4 在一线R-化疗后，根据修定的IWRC （Cheson等2007），患者必须已获得了完全缓解（CR）。在利妥昔单抗化疗期间或之后进行放疗（RT）是可以接受的，需满足下列情况：1）在研究药物开始给药之前4个星期结束， 2）在针对初始大肿瘤包块的巩固放疗在利妥昔单抗化疗之后实施时，患者在开始放疗前已处于完全缓解。必须经临床和放射学评估证实R-化疗后完全缓解，并经骨髓检查证实（如果在R-化疗前淋巴瘤侵犯骨髓）。可以接受当地实验室的骨髓活检病理报告。如果R-化疗前淋巴瘤没有侵犯骨髓，不需要在R-化疗后进行骨髓验证 5 患者接受了最少5个周期的R-化疗，最多8个周期的R-化疗。任何变异的CHOP方案（R-CHOP-14、R-CHOP-21）都是可以接受的。脂质体多柔比星、表柔比星或吡柔比星（也称为四氢吡喃阿霉素）也是可以接受。R-EPOCH是可以接受的 6 患者能够完整地吞咽试验药物片剂，遵守有关服用试验药物的指导，或每天有看护者负责试验药物给药 7 患者的ECOG体能状态评分（PS）为0、1或2 8 患者愿意提供用于他或她的初始诊断部位或淋巴结的部分肿瘤组织，以对诊断进行验证 9 在试验药物开始前小于等于21天进行的实验室检查符合下列标准：中性粒细胞绝对计数≥ 1000/mm3 （或1.0 GI/L, SI 单位）；血小板计数≥ 100,000/mm3 （或100 GI/L, SI单位）；血红蛋白≥ 9 g/dL（可通过输血达到该标准）；总胆红素≤ 2 x ULN （如果>2 x ULN则要求直接胆红素必须≤1.5 x ULN）；AST ≤ 3 x ULN；血清肌酐≤ 2 x ULN 10 育龄妇女在试验药物开始前14天的血清妊娠试验必须为阴性再加上在第1周期第1天的给药前的当地尿液妊娠试验阴性，并且必须愿意在试验中及结束试验用药后8周内使用高度有效的避孕措施 11 患者给出了根据当地指南签署的知情同意书 12 患者的最后一次R-化疗周期必须在试验药物开始前6～14周
排除标准	1 根据修订的IWRC （Cheson等2007），患者在完成一线R-化疗后、进入试验前有疾病的证据 2 患者不愿意或不能够遵守试验方案 3 患者既往接受过系统性mTOR抑制剂（西罗莫司、temsirolimus、RAD001）的治疗 4 患者存在淋巴瘤中枢神经系统（CNS）受累证据。仅接受了针对CNS疾病进行的预防性鞘内化疗的患者可以合格入选 5 患者有转化的滤泡性淋巴瘤 6 为了避免潜在延迟性肾脏毒性患者接受了替伊莫单抗（Zevalin） 7 患者在开始试验药物给药前3周内接受了骨髓抑制的化疗或生物治疗 8 患者接受了长期系统性免疫抑制剂。皮质类固醇吸入和局部给药是可以接受的。患者可以正在接受稳定（过去1个月内没有加量）剂量的皮质类固醇长期给药，泼尼松每天最大剂量20 mg或地塞米松每天最大剂量小于等于5mg，并且是为了治疗淋巴瘤之外的其它疾病，如类风湿性关节炎、风湿性多肌病、肾上腺功能不全或哮喘 9 患者具有活动性的出血体质 10 已知患者有HIV血清阳性史 11 已知患者对RAD001或其它雷帕霉素类（西罗莫司、temsirolimus）或任何赋形剂过敏 12 患者具有任何重度和／或未控制的病情或其它影响患者参与试验的疾病，如：不稳定性心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）、首次试验药物给药前≤ 6个月内有心肌梗塞、严重的未控制的心律失常、试验药物开始前前≤ 6个月有脑血管意外;重度肺功能损害;未充分控制的糖尿病;可影响对患者评估或影响患者完成试验能力的任何活动性（急性或慢性）感染／疾病;未控制的非恶性疾病，或试验药物可能影响其控制，如药物未能控制的重度高血压，以及药物治疗不能将甲状腺功能维持在正常范围内的甲状腺异常;肝病如肝硬化或失代偿性肝病。 13 在≤3年内，患者有其它原发性恶性肿瘤史，非恶性黑色素瘤性皮肤癌和宫颈原位癌除外 14 妊娠或哺乳期女性患者，或育龄期女性，定义为从生理的角度所有能够怀孕的女性，除非在给药过程中以及研究药物给药后8周采取了高度有效的避孕方法。高度有效的避孕措施包括：完全禁欲；女性绝育或接受研究治疗前至少6周进行了输卵管结扎；男性绝育，对于参加研究的女性受试者，切除输精管的男性伴侣应是该受试者的唯一伴侣；联合使用了下面任意两种方法：a采用了口服、注射或植入式激素避孕方法，或有效性相当的其他形式的激素避孕方法（失败率 15 患者正在使用其它研究性药物，或在试验药物开始前4≤ 周已接受了研究性药物 16 患者正在接受放射治疗，或在试验药物开始前＜4周接受了对残留肿瘤包块的放疗

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天） 2 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天） 3 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂片 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天） 2 中文通用名:安慰剂片 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天） 3 中文通用名:安慰剂片 用法用量:片剂；用法用量：规格5mg;口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药共计13周期（每周期为28天）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无病生存时间（DFS）：无病生存时间是从指随机化日期到事件日期之间的时间，事件定义为首次记录的复发或任何原因导致的死亡 中期分析（观察到方案修订7之前计划收集的279例PFS事件的35%时）和DFS最终分析时（数据截止2015年12月31日） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间 （OS）：总生存时间定义为从随机化日期到任何原因导致的死亡日期之间的时间。如果不知道患者是否死亡，将在最后一次联系日期对生存时间进行数据截尾处理。 中期分析（观察到方案修订7之前计划收集的279例PFS事件的35%时）,DFS最终分析时（数据截止2015年12月31日）及OS最终分析时（数据截至2018年12月31日，如DFS最终分析结果阳性则进行） 有效性指标 2 非感染性肺炎发生率：如果临床提示怀疑有非感染性肺炎，可以使用进行肿瘤评估的胸部CT扫描评估非感染性肺炎。如果临床提示有非感染性肺炎的证据将进行肺功能（PFTs）、支气管镜和／或支气管肺泡灌洗检查。 最终分析时 安全性指标 3 不良事件发生率、严重不良事件发生率、实验室检查结果（血液学、血生化和尿液分析）和生命体征相对于基线的变化。 最终分析时 安全性指标 4 淋巴瘤特异性生存时间（LSS）：淋巴瘤特异性生存时间定义为从随机化至记录到淋巴瘤导致的死亡之间的时间 中期分析（观察到方案修订7之前计划收集的279例PFS事件的35%时）,DFS最终分析时（数据截止2015年12月31日）及OS最终分析时（数据截至2018年12月31日，如DFS最终分析结果阳性则进行） 有效性指标

1	姓名	无	学位	暂无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京	北京
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈志祥	中国	上海	上海
3	四川大学华西医院	刘霆	中国	四川	成都
4	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
5	浙江大学医学院附属第一医院,血液科	金洁	中国	浙江	杭州
6	浙江大学医学院附属第一医院,骨髓移植科	黄河	中国	浙江	杭州
7	中山大学肿瘤防治中心	林桐榆	中国	广东	广州
8	中山大学附属肿瘤医院	姜文奇	中国	广东	广州
9	Ironwood Cancer and Research Centers SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Arizona	Chandler
10	Highlands Oncology Group Dept of Highlands Oncology Grp	Novartis Pharmaceuticals	美国	Arkansas	Fayetteville
11	University of California San Diego Dept of Moores Cancer Ctr (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	La Jolla
12	USC/Kenneth Norris Comprehensive Cancer Center Dept.ofNorrisMedicalCenter(4)	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
13	Memorial Cancer Medicine Specialists	Novartis Pharmaceuticals	美国	Colorado	Colorado Springs
14	Denver Health Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	Colorado	Denver
15	Rocky Mountain Cancer Centers RMCC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Colorado	Greenwood Village
16	University Cancer Institute	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Boyton Beach
17	University Cancer & Blood Center, LLC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Georgia	Athens
18	Columbus Regional	Novartis Pharmaceuticals	美国	Georgia	Columbus
19	Rush University Medical Center Div. of Hematology & Oncology	Novartis Pharmaceuticals	美国	Illinois	Chicago
20	Indiana University Health Goshen Center for Cancer IU Cancer Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	Indiana	Indianapolis
21	Tulane University Health Sciences Center Office of Clinical Research	Novartis Pharmaceuticals	美国	Louisiana	New Orleans
22	Lahey Clinic Dept of Lahey Clinic (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Massachusetts	Burlington
23	Mayo Clinic - Rochester Dept. of MayoClinic-Rochester	Novartis Pharmaceuticals	美国	Minnesota	Rochester
24	Dartmouth Hitchcock Medical Center Dartmouth	Novartis Pharmaceuticals	美国	New Hampshire	Lebanon
25	Levine Cancer Institute Oncology	Novartis Pharmaceuticals	美国	North Carolina	Charlotte
26	Wake Forest University Baptist Medical Center Dept. of WFUHS	Novartis Pharmaceuticals	美国	North Carolina	Winston-Salem
27	University of Pittsburgh Medical Center SC-3	Novartis Pharmaceuticals	美国	Pennsylvania	Pittsburgh
28	Medical University of South Carolina -Hollings Cancer Center MUSC/HCC (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	South Carolina	Charleston
29	Cancer Centers of the Carolinas Cancer Centers of Carolinas (3）	Novartis Pharmaceuticals	美国	South Carolina	Greenville
30	University of Tennessee Cancer Institute SC-2	Novartis Pharmaceuticals	美国	Tennessee	Memphis
31	The West Clinic	Novartis Pharmaceuticals	美国	Tennessee	Memphis
32	The Center for Cancer and Blood Disorders Dept. of The Ctr for C & BD	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Fort Worth
33	University of Texas/MD Anderson Cancer Center Dept of MD Anderson (18)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
34	Baylor College of Medicine Dept.of Baylor College of Med.	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
35	South Texas Oncology and Hematology, PA South Texas Oncology (2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	San Antonio
36	Texas A&M HealthSciencesCtr-Scott & White Memorial Hospital CenterForCancerPrevention&Care	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Temple
37	University of Vermont Office of Clinical Trials Res.	Novartis Pharmaceuticals	美国	Vermont	Burlington
38	Blue Ridge Research Center at Roanoke Neurological Center SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Virginia	Roanoke
39	Dean Health System	Novartis Pharmaceuticals	美国	Wisconsin	Madison
40	Waukesha Memorial Hospital Cancer Center Dept.ofWaukeshaMemorialHosp.	Novartis Pharmaceuticals	美国	Wisconsin	Waukesha

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2013-05-10
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-05-10
3	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-05-10
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2013-05-22
5	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2013-05-30
6	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2013-10-21
7	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2013-10-22
8	中山大学附属肿瘤医院	同意	2013-12-03
9	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2014-12-15
10	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2014-12-16
11	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2014-12-16
12	中国医学科学院肿瘤医院临床研究中心伦理委员会	同意	2014-12-30
13	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	同意	2015-01-06
14	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-01-16
15	中国医学科学院肿瘤医院临床研究中心伦理委员会	同意	2015-01-30
16	瑞金医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2015-02-10
17	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-02-12
18	瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-04-07
19	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	同意	2015-05-29
20	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-07-15
21	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-08-20
22	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	同意	2015-09-18
23	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2015-09-28
24	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2015-09-28
25	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-09-28
26	中国医学科学院肿瘤医院临床研究中心伦理委员会	同意	2015-09-30
27	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-09-30
28	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-10-14
29	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-10-20

已完成

目标入组人数	国内: 72 ； 国际: 727 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 72  ； 国际: 742 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2009-12-23；     国际：2009-07-31；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2016-05-27；     国际：2016-06-15；