上海尼洛替尼胶囊III期临床试验-尼洛替尼用于新诊断慢性髓性白血病慢性期患者的研究

登记号	CTR20130910	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2014-08-01
申请人名称	Novartis Pharma Schweiz AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20130910
相关登记号	暂无
药物名称	尼洛替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	慢性髓性白血病
试验专业题目	在新诊断为Ph+ CML-CP中国成年患者中进行的尼洛替尼比较伊马替尼的III期多中心、开放、随机化研究
试验通俗题目	尼洛替尼用于新诊断慢性髓性白血病慢性期患者的研究
试验方案编号	CAMN107ECN02 版本号E1-02	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号	暂无
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

为了评估在中国尼洛替尼较伊马替尼用于新诊断的Ph+ CML-CP成年中国患者中的疗效和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者为中国人，年龄≥ 18岁 2 ECOG评分为 0、1或 2 3 患者在6个月内确诊为Ph+ CML-CP（初始诊断日期为首次细胞遗传学分析的日期）。必须对骨髓进行标准常规细胞遗传学分析。（不能使用FISH） 4 诊断为慢性髓性白血病慢性期，并经细胞遗传学证实存在费城染色体（9;22易位）；采用不足20个中期分裂细胞进行诊断是允许的。 5 证实的慢性期CML符合以下所有标准： 外周血和骨髓中的原始细胞 6 器官功能正常，定义为：总胆红素 7 患者必须有下列实验室检查值（≥ LLN（正常值下限）或在给予首剂研究药物之前，补充电解质，将其纠正到正常限度范围内：血钾 ≥ LLN; 血镁 ≥ LLN; 血磷 ≥ LLN; 总血钙≥ LLN（如果存在低蛋白血症，经血清白蛋白校正） 8 在开展研究有关的筛查操作之前能提供书面知情同意。 9 （从核心研究进入延长研究的入选标准）患者正在接受核心研究CAMN107ECN02的治疗核心进入 10 （从核心研究进入延长研究的入选标准）在CAMN107ECN02研究结束时，研究者认为患者继续使用其在CAMN107ECN02研究中的药物进行治疗的获益大于风险 11 （从核心研究进入延长研究的入选标准）在入选延长研究前需获得书面知情同意
排除标准	1 既往证实有T315I突变的患者。 2 不允许在研究入组前用酪氨酸激酶抑制剂治疗，以下情况除外：在患者等待研究开始期间需要治疗疾病的紧急情况下，可为患者处方任何剂量的市售格列卫，但持续时间不超过2周。 3 IFN治疗超过3个月 4 室性或房性快速性心律失常; 临床显著的静息心动过缓（每分钟心搏 450 msec ，如果QTcF >450 msec并且电解质不在正常范围内，应纠正电解质，然后患者重新进行QTc筛查; 过去12个月临床证实的心肌梗死病史不稳定型心绞痛病史（过去12个月期间）其它临床上重要的心脏病（例如，充血性心衰或不能控制的高血压） 5 已知的经细胞病理学证实的CNS浸润（没有疑似的CNS累及的情况下，不要求腰椎穿刺） 6 重度或不能控制的医学状况（即，不能控制的糖尿病，活动性或不能控制的感染） 7 重要的先天性或获得性出血障碍病史，与癌症无关 8 研究第一天前4周内进行重大手术或没有从之前的手术中恢复 9 在第1天之前的30天内采用其它试验性药物治疗（定义为没有按照批准的适应症使用） 10 对医疗方案不依从的历史，或者不能提供知情同意书 11 患者有其它原发性恶性肿瘤，除非其它原发性恶性肿瘤目前在临床上不重要或不需要主动干预 12 患者主动接受强CYP3A4抑制剂的治疗（例如乙琥红霉素、酮康唑、依曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、利托那韦、咪拉地尔）并且在开始使用研究药物之前不能中止或换用不同的药物。这些药物的完整列表的链接：http：//medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. 13 在开始使用研究药物之前不能中止或换用不同的药物。这些药物的完整列表，请参见下列网址：http：//medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 14 胃肠道（GI）功能受损或者可能显著改变研究药物吸收的 GI疾病（例如溃疡性疾病、不能控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除或全胃切除术） 15 被认为与疾病无关的急性或慢性肝脏、胰腺或重度肾脏疾病 16 目前正在接受可能延长 QT间期的任何药物的治疗，并且在开始使用研究药物之前，治疗不能中止或换成不同的药物（延长QT间期的药物的详细列表，请参见 http：//www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm 17 患者（a）怀孕，（b）正以母乳喂养，（c）有生育能力，在基线之前孕检不是阴性并且（d）有生育能力且不愿在整个试验期间使用避孕措施的女性（绝经后妇女必须至少12个月未行经才能认为不能生育） 18 患者正在接受强CYP3A4诱导剂的治疗（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯巴比妥、贯叶连翘）并且在开始使用研究药物之前不能中止或换用不同的药物。这些药物的完整列表的链接：http：//medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. 19 （从核心研究进入延长研究的排除标准）进展至CML-AP或BC 20 （从核心研究进入延长研究的排除标准）根据研究者的评价，患者在CAMN107ECN02接受的治疗不再适合 21 （从核心研究进入延长研究的排除标准）有对治疗不依从史，或被认为可能不可靠或不合作的患者 22 （从核心研究进入延长研究的排除标准）（a）妊娠和（b）有生育能力的女性。有生育能力的女性定义为所有生理上有能力妊娠的女性，除非在服药期间和最后一次服用研究药物后至少14天使用高效避孕措施。高度有效的避孕措施包括：完全禁欲；女性绝育或接受研究治疗前至少6周进行了输卵管结扎；男性绝育，对于参加研究的女性受试者，切除输精管的男性伴侣应是该受试者的唯一伴侣；联合使用了下面任意两种方法：a采用了口服、注射或植入式激素避孕方法，或有效性相当的其他形式的激素避孕方法（失败率

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 2 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 3 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 4 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 5 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 6 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 7 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 8 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格150mg；口服，一天两次，每次300mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 9 中文通用名:尼洛替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格200mg;口服，一天一次，每次400mg，用药时程：发生不良事件需要调整用药剂量时使用

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 2 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 3 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 4 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 5 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 6 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 7 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 8 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 9 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 10 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 11 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期） 12 中文通用名:甲磺酸伊马替尼片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，一天一次，每次400mg，用药时程：连续用药至少3个日历年（核心研究期），或至尼洛替尼作为慢性髓性白血病一线治疗在中国市场可买到时（延长研究期）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 首次开始进行研究药物治疗后12个月时主要分子学缓解（MMR）率 12个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在以及截至计划时间点MMR率。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 2 至MMR的时间，定义为从随机化之日到首次证明发生MMR之日所经历的时间。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 3 24个月持续MMR率，定义为已在12个月和24个月时取得MMR，而且在12个月到24个月期间未丧失MMR的患者所占比例。 24个月 有效性指标 4 MMR持续时间定义为首次证实发生MMR的日期至丧失MMR、进展至AP/BC或CML相关死亡的最早日期。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 5 CCyR 率，定义为在以及截至计划时间点时 至少在20个检测的中期细胞中Ph+中期细胞数为 0%的患者比例。 每6个月（核心研究期） 有效性指标 6 至CCyR 的时间，定义为从随机化之日到首次证明发生CCyR的日期所经历的时间。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 7 CCyR的持续时间，定义为从首次证明发生CCyR到研究治疗期间出现丧失CCyR、进展到AP/BC（以最先者为准）或CML有关的死亡最早日期所经历的时间。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 8 至进展到AP/BC的时间，定义为随机化到进展到最早AP或BC或CML相关死亡日期所经历的时间。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 9 无进展生存（PFS），定义为随机化到最早出现下列事件所经历的时间：因任何原因死亡或进展到AP或BC。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 10 无事件生存（EFS），定义为随机化到研究治疗中最早出现下列事件所经历的时间：丧失CHR、丧失PCyR、丧失CCyR，在治疗期间因任何原因死亡，进展至CML加速期或急变期。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 11 总生存（OS），定义为从随机化之日到死亡日期之间所经历的时间。 12个月，24个月，核心研究结束时 有效性指标 12 完全血液学缓解（CHR）率，定义为截至计划时间点，外周血液中WBC 计数 每3个月（核心研究期） 有效性指标 13 根据2009 ELN标准，每个治疗组疗效不佳的患者以及治疗失败的患者所占比例。 3个月，6个月，12个月，18个月，核心研究结束时 有效性指标 14 尼洛替尼和伊马替尼治疗组的安全性。安全性评估的依据为不良事件的频率、实验室检查值落在预先规定的范围以外的患者人数，以及具有临床上值得注意的ECG数据的患者人数。其它安全性数据（例如生命体征，特殊检查）将酌情考虑。 12个月，24个月，核心研究结束时，延长研究结束时 安全性指标 15 每组实际药物剂量强度基于患者服用研究药物的总剂量和用药时间 12个月，24个月，核心研究结束时，延长研究结束时 有效性指标 16 稳态的谷浓度 12个月 有效性指标 17 稳态谷浓度和关键有效性（比如12个月MMR率）和安全性（即血液学和生化异常）变量。 12个月 有效性指标 18 在基线后患者中新出现的BCR-ABL 突变 12个月 有效性指标

1	姓名	沈志祥	学位	暂无	职称	教授
	电话	139 0165 1262	Email	drshenzx@gmail.com	邮政地址	上海瑞金二路197号,2号楼5层，血液科医生办公室
	邮编	200025	单位名称	上海交通大学医学院附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈志祥	中国	上海	上海
2	上海长海医院	王健民	中国	上海	上海
3	浙江大学医学院附属第一医院(血液科)	金洁	中国	浙江	杭州
4	浙江大学医学院附属第一医院(骨髓移植)	黄河	中国	浙江	杭州
5	北京大学人民医院	黄晓军	中国	北京	北京
6	中国医学科学院 血液病研究所 血液病医院	王建祥	中国	天津	天津
7	山东大学齐鲁医院	侯明	中国	山东	济南
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北	武汉
9	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建	福州
10	广东省人民医院	杜欣	中国	广东	广州
11	南方医科大学南方医院	孟凡义	中国	广东	广州
12	四川大学华西医院	朱焕玲	中国	四川	成都
13	江苏省人民医院	李建勇	中国	江苏	南京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2013-12-18
2	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2013-12-30
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会	同意	2013-12-31
4	福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2014-01-03
5	上海长海医院伦理委员会	同意	2014-01-13
6	广东省人民医院伦理委员会	同意	2014-02-20
7	北京大学人民医院伦理委员会	同意	2014-03-06
8	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2014-06-17
9	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2014-06-17
10	江苏省人民医院伦理委员会	同意	2014-06-24
11	华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会	同意	2014-06-26
12	福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2014-07-02
13	中国医学科学院 血液病研究所 血液病医院伦理委员会	同意	2014-07-04
14	山东大学齐鲁医院伦理委员会	同意	2014-07-07
15	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2014-07-07
16	上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会	同意	2014-07-08
17	广东省人民医院伦理委员会	同意	2014-07-10
18	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2014-07-14
19	上海长海医院伦理委员会	同意	2014-08-08
20	北京大学人民医院伦理委员会	同意	2014-09-17
21	山东大学齐鲁医院伦理委员会	同意	2016-07-22
22	中国医学科学院 血液病研究所 血液病医院伦理委员会	同意	2016-07-28
23	广东省人民医院伦理委员会	同意	2016-08-04
24	江苏省人民医院伦理委员会	同意	2016-08-08
25	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2016-08-11
26	四川大学华西医院伦理委员会	同意	2016-08-12
27	北京大学人民医院伦理委员会	同意	2016-08-18
28	上海长海医院伦理委员会	同意	2016-09-22
29	华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会	同意	2016-09-28
30	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2016-09-29
31	浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会	同意	2016-09-29
32	上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会	同意	2016-10-25
33	福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2016-11-01

已完成

目标入组人数	国内: 254 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 267  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2011-04-15；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2017-02-08；