北京罗替高汀贴片III期临床试验-晚期帕金森病受试者中研究罗替高汀疗效和安全性试验

登记号	CTR20131225	试验状态	已完成
申请人联系人	黄辉	首次公示信息日期	2015-02-03
申请人名称	Schwarz Pharma Ltd/ LTS Lohmann Therapie-Systeme AG/ Schwarz Pharma Produktions GmbH/ 优时比贸易（上海）有限公司

登记号	CTR20131225
相关登记号	暂无
药物名称	罗替高汀贴片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期帕金森病
试验专业题目	晚期帕金森病受试者中研究罗替高汀疗效和安全性试验的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究
试验通俗题目	晚期帕金森病受试者中研究罗替高汀疗效和安全性试验
试验方案编号	SP1037	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	黄辉	联系人座机	18610527177	联系人手机号	暂无
联系人Email	hui.huang@ucb.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街2号北京银泰中心银泰写字楼3803&3804	联系人邮编	100022

本研究的主要目的旨在证实罗替高汀透皮贴剂作为一种辅助治疗对中国晚期特发性帕金森病受试者有效。次要目的旨在证实罗替高汀透皮贴剂在相同患者群中的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	30岁(最小年龄)至 无天(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者或其法定代理人签署由独立的伦理委员会（IEC）批准的书面知情同意书并注明日期。 2 根据研究者的判断，认为受试者/法定代理人值得信赖，且能够遵守研究方案（比如，能够理解和完成日志）、访视计划及贴敷研究药物。 3 受试者患有特发性帕金森病，持续时间超过 3 年，其诊断依据主要体征——运动迟缓，加上下述至少一项症状：静止性震颤、强直、或姿势反射受损，并且没有任何其他已知或疑似帕金森症的病因。 4 研究者必须同时观察受试者“开”和“关”的状态，并且确定在“开”和“关”状态下受试者均为Hoehn 和Yahr 分期2 到4 期。 5 筛选期时（访视 1）受试者为年龄≥30 岁的男性或女性。 6 筛选期时（访视 1）受试者MMSE 评分≥25 。 7 在完成 6 篇基线日志前受试者使用的抗帕金森病药物必需稳定剂量至少20天。 8 受试者使用主治医生判断的最佳剂量的左旋多巴（与苄丝肼或卡比多巴联合使用）治疗后病情未得到充分的控制。 9 受试者必须愿意并且能够在指定日期准确完成受试者日志（如有需要，可由看护人提供帮助），记录受试者处于“无严重异动症的‘开’期”、“伴有严重异动症的‘开’期”、“关期”和睡眠的时段。 10 作为筛选期（治疗前）评估的一部分，受试者必须完成为期 6 天的日志，6篇日志中有4 篇被研究者确认为“有效”（见第9.1.1 节）。 11 研究者必须清楚受试者能够区分“开”和“关”状态，且“有效”的日志可确认受试者经历“关”期的平均时间≥2.5 小时/天。 12 如果受试者正在接受抗胆碱能药物（例如，苯扎托品、苯海索、二乙异丙嗪、普环啶和比哌立登）、单胺氧化酶B（MAO）-B 抑制剂（例如，司来吉兰）和/或N-甲基-d-天门冬氨酸（NMDA）拮抗剂（比如，金刚烷胺）治疗，则他/她必须在基线（访视2）之前接受稳定剂量给药至少28 天，并且在研究期间维持该剂量治疗。 13 受试者必须在基线（访视 2）前，使用至少200 mg/天的稳定剂量的左旋多巴（短效或缓释[与苄丝肼或卡比多巴联合使用]）至少28 天，每天至少分2次使用。
排除标准	1 受试者以前参与过本研究或以前接受过本研究中的研究药物治疗。 2 受试者有研究者判断可能干扰受试者参与本研究的能力的其他具有临床意义的医学状态、精神状态或实验室异常。 3 受试者有严重的胶粘剂或其他透皮制剂皮肤过敏史或最近患有接触性皮炎且尚未治愈。 4 受试者有过自杀企图史（包括实际尝试、尝试被打断或尝试失败），或者过去6 个月内有自杀意念，通过在筛选期（访视1）时完成的哥伦比亚——自杀倾向严重程度量表（ C-SSRS ） 中问题4 或问题5 的回答为肯定（“是”）得知。 5 受试者具有因使用药物（例如，甲氧氯普胺、氟桂利嗪）、神经系统遗传性代谢病（例如，威尔森氏病）、脑炎、脑血管疾病或退行性疾病（例如，进行性核上性麻痹）而导致的不典型的帕金森病症状。 6 受试者曾接受过苍白球切开术、丘脑切开术、脑深部电刺激或胚胎组织移植。 7 受试者患有痴呆、活动性精神疾病或幻觉或重度抑郁症。 8 受试者正在同时接受多巴胺受体激动剂治疗或在基线访视（访视 2）之前28天内接受过此类治疗。 9 受试者同时或在基线（访视 2） 之前28 天内接受了以下一种药物的治疗：α-甲基多巴、甲氧氯普胺、利血平、抗精神病药（特定的非典型抗精神病药除外：奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑、氯氮平、喹硫平）、MAO-A 抑制剂、哌醋甲酯或安非他命。 10 受试者目前正在接受神经系统（CNS）疾病的积极治疗（例如，镇静剂、安眠药、抗抑郁药、抗焦虑药），除非在基线（访视2）之前至少28 天剂量保持稳定，并且可能在研究期间保持稳定。 11 受试者当前被诊断为癫痫、成年后有癫痫发作史、有中风史或在筛选期（访视1）之前1 年内曾出现短暂性脑缺血发作。 12 受试者存在具有临床意义的肝功能不全（定义为总胆红素>2.0mg/dL 或谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）高于参考范围上限的2 倍）。 13 受 试 者 存 在 具 有 临 床 意 义 的 肾功能不全（ 血清肌酐>2.0mg/dL[>178umol/L]）。 14 受试者存在具有临床意义的心功能不全（研究者认为可能使受试者面临发生具有临床意义的心律不齐风险的心脏疾病）和/或在过去12 个月内发生过心肌梗死。 15 在筛选（访视 1）时，根据Bazett 公式校正心率后的QT 间期（QTcB）≥500ms。 16 受试者有症状性（非无症状）直立性低血压史，在基线（访视2）之前28天内从仰卧位改为直立位，1 或3 分钟后SBP 下降≥20mmHg 或DBP 下降≥10mmHg，或进入研究时SBP 17 在筛选（访视 1）时受试者有冲动控制障碍（ICD）的证据。 18 已知受试者有对以下止吐剂不耐受/过敏史：多潘立酮、三甲氧苯酰胺、昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼和格隆溴铵。 19 过去 5 年内受试者有长期酗酒或药物滥用史。 20 受试者为妊娠期或哺乳期女性，或者为育龄期女性，但（i）未经手术结扎或（ii）未采取充分的避孕措施（包括至少一种双重屏障避孕方法）或（iii）未禁欲或（iv）绝经后不足2 年。 21 受试者正在参与另一项关于试验药物的研究或在基线访视（访视 2）之前28天内参加过此类研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量2mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 2 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量4mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 3 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量6mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 4 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量8mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 5 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量10mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 6 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量12mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 7 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量14mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 8 中文通用名:罗替高汀贴片 用法用量:透皮贴片；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的罗替高汀进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量16mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量2mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 2 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量4mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 3 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量6mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 4 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量8mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 5 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量10mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 6 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量12mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 7 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量14mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。 8 中文通用名:安慰剂贴片 用法用量:贴片（不含有任何有效药物）；规格2mg/24小时、4mg/24小时、6mg/24小时、8mg/24小时；外用贴剂；受试者在基线访视按照1:1的比例通过IXRS被随机分组，以每周递增剂量的安慰剂进行剂量调整，至达到最佳剂量或最大剂量16mg/24h，受试者将维持该剂量并开始12周剂量维持期。剂量维持期结束后受试者用药量逐渐递减直至停药。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要有效性指标是从基线到双盲维持期结束时经历“关”状态的绝对时间的绝对变化。 双盲维持期结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疗效分析：受试者对治疗有效定义为从基线到双盲维持期结束时经历“关”状态的绝对时间变化降低≥30%。 双盲维持期结束 有效性指标 2 从基线到双盲维持期结束时，经历“关”状态的绝对和相对时间变化的百分比。 双盲维持期结束 有效性指标 3 从基线到双盲维持期结束时，经历“开”状态的绝对和相对时间变化的百分比。 双盲维持期结束 有效性指标 4 从基线到双盲维持期结束时，出现“关”状态次数的变化。 双盲维持期结束 有效性指标 5 从基线到双盲维持期结束时，受试者清醒后的（开/关）状态变化。 双盲维持期结束 有效性指标 6 从基线到双盲维持期结束时，在“开”期间UPDRS 第III 部分（运动检查）的评分变化。 双盲维持期结束 有效性指标 7 安全性变量包括：AE的发生；生命体征（收缩压和舒张压[BP]以及脉率）和体重；ECG；临床实验室值；体格和神经系统检查；皮肤评估 双盲维持期结束 安全性指标 8 血浆中未结合罗替高汀和总罗替高汀的浓度 双盲维持期结束 有效性指标

1	姓名	张振馨	学位	暂无	职称	教授/主任医师
	电话	010 69155095	Email	wuzhangzhenxin@medmail.com.cn	邮政地址	北京市东城区帅府园一号北京协和医院老楼6号楼二层专家办公区
	邮编	100730	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	张振馨	中国	北京	北京
2	四川省人民医院	孙红斌	中国	四川	成都
3	上海交大医学院附属瑞金医院	陈生弟	中国	上海	上海
4	复旦大学附属华山医院	王坚	中国	上海	上海
5	浙江大学医学院附属第二医院	张宝荣	中国	浙江	杭州
6	华中科技大学同济医学院协和医院	孙圣刚	中国	湖北	武汉
7	四川大学华西医院	商慧芳	中国	四川	成都
8	苏州大学附属第二医院	刘春风	中国	浙江	苏州
9	上海长征医院	赵忠新	中国	上海	上海
10	广州医学院第一附属医院神经内科	邵明	中国	广东	广州
11	中山医科大学第一附属医院	黎锦如	中国	广东	广州
12	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	胡兴越	中国	浙江	杭州
13	中山大学孙逸仙纪念医院	陶恩祥	中国	广东	广州
14	广东省人民医院	王丽娟	中国	广东	广州
15	天津医科大学总医院	程焱	中国	天津	天津
16	吉林大学第一医院	吴江	中国	吉林	长春
17	浙江大学医学院附属第一医院	罗本燕	中国	浙江	杭州
18	北京大学第三医院	杨志杰	中国	北京	北京
19	福建医科大学附属第一医院	王柠	中国	福建	福州
20	武汉大学人民医院	卢祖能	中国	湖北	武汉
21	山东大学齐鲁医院	焉传祝	中国	山东	济南
22	华中科技大学同济医学院附属同济医院	朱遂强	中国	湖北	武汉
23	北京大学第一医院	孙相如	中国	北京	北京
24	北京医院	陈海波	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2012-04-12

已完成

目标入组人数	国内: 346 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 346  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-08-03；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2014-10-21；