Houston曲贝替定冻干粉,英文名：trabectedinIII期临床试验-曲贝替定联合脂质体阿霉素治疗卵巢癌等的三期研究

登记号	CTR20131637	试验状态	已完成
申请人联系人	周芳	首次公示信息日期	2015-11-05
申请人名称	Janssen-Cilag International NV/ Baxter Oncology GmbH/ Janssen Pharmaceutica NV/ 西安杨森制药有限公司

登记号	CTR20131637
相关登记号	CTR20132040
药物名称	曲贝替定冻干粉,英文名：trabectedin
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期、复发性上皮卵巢癌,原发性腹膜或输卵管癌
试验专业题目	比较曲贝替定联合脂质体阿霉素与脂质体阿霉素单药治疗晚期复发卵巢癌、原发腹膜或输卵管癌的随机开放研究
试验通俗题目	曲贝替定联合脂质体阿霉素治疗卵巢癌等的三期研究
试验方案编号	ET743OVC3006-INT-5	方案最新版本号	修订案INT-5
版本日期:	2016-03-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	周芳	联系人座机	010-58218888	联系人手机号
联系人Email	fzhou5@its.jnj.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区建国路77号华贸中心写字楼3号楼14层	联系人邮编	100025

对患铂敏感晚期、复发上皮卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌、之前已接受过2 线铂化疗受试者使用曲贝替定+脂质体阿霉素 联合疗法治疗后的OS 与使用脂质体阿霉素 单药治疗治疗后观察到的OS 进行比较。次要目标为评估PFS,ORR等

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18天(最小年龄)至 无天(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 为年龄在 18 周岁或以上的女性。 2 患有组织学证明的晚期复发性上皮卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌。 3 ECOG 体能状态得分为 0 或 1。 4 已接受过含铂方案的一线治疗，且在最后一次给药后 ≥6 个月无疾病进展证据。 5 根据修订案改动的标准，已接受了含铂方案的二线治疗，在出现缓解后疾病进展。缓解可通过成像或按照血清 CA-125 水平确定。 6 标准根据修订案更改，在二线含铂方案的治疗后根据成像显示疾病进展。如果后续疾病进展发生于首次给药后 ≥9 个月，则使用含DOXIL方案作为二线治疗的受试者可以进入本研究。 7 在随机分组前出现由申办方医学监察员所审核的标准 #5 和 #6 中规定的疾病缓解和 疾病进展。 8 有证据表明在筛选期患有如 RECIST（版本 1.1）标准所评估的可测定疾病。 9 能够接受静脉地塞米松或等效的静脉皮质甾治疗。 10 有确定的 BRCA 1/2 突变状态。对于在筛选期 BRCA 1/2 状态不确定的受试者， 将采集一份血样，以根据随机分组前可用结果确定状态。 11 根据修订案更改的标准：符合以下所有条件：a. 血红蛋白 ≥9 g/dL（之前 7 天未进行输血）。如果受试者在研究药物首次给药至少 4 周前接受了重组促红细胞生成素，则受试者可在接受重组促红细胞生成素的同时进入本研究; b.白蛋白 ≥25 g/L; c. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/μL; d. 血小板计数 ≥100,000/μL（之前 7 天未进行输血）; e. 血清肌氨酸酐 ≤1.5 mg/dL 或计算出的肾小球滤过率 ≥60 mL/min/1.73 m2 （Cockcroft-Gault）; f. CPK ≤2.5 x 正常值上限（ULN） 12 总胆红素 ≤ULN。如果总胆红素 >ULN，测定直接和间接胆红素，以评估是否患有吉尔伯特氏综合征（如果直接胆红素在正常范围内，受试者可以进入研究）。 13 碱性磷酸酶（ALP）≤2.5xULN，如果 ALP >2.5xULN，则 ALP 肝酶比值或 5' 核苷酸酶必须为 ≤ULN（按检测绝对单位报告）。 14 AST 和 ALT 为 ≤2.5xULN。 15 通过 MUGA 扫描或 2D-ECHO 确定 LVEF 在机构正常限值内。 16 根据美国国家癌症研究所—不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）版本 4.0 规定，既往治疗的副作用（脱发除外）已缓解至至少 1 级水平（纳入合格标准 #11 中所列实验室标准除外）。 17 在筛选期孕检为阴性（尿液或血清 β 人类绒毛膜促性腺素 [HCG]）（适用于育龄期 妇女）。 18 根据修订案更改的标准，在招募前已绝经（年龄 >45 岁且无月经至少 2 年，或者年龄不限但无月经至少 6 个月且血清促卵泡激素水平 >40 IU/L 或 mIU/mL）、手术绝育（已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术、双侧输卵管闭塞结扎[包括符合当地规定的输卵管结扎术]，或其他形式绝育手术）、禁欲（对该方式的接受根据研究者判断决定，研究者将确保并记录受试者理解“禁欲”的含义，并将定期就这一问题提醒并询问受试者）、或如果异性性活跃、正在采用两类有效避孕方式（如处方类激素避孕药、子宫内避孕器、双层方法[如含有杀灭精子作用的泡沫、软膏、凝胶、膜片或栓剂的避孕套、避孕帽（隔膜或子宫颈/穹窿帽）]），则必须同意在研究期间及研究后 6 个月继续使用相同的两类避孕方法。注：女用避孕套和男用避孕套不得一起使用，因为两者之间的摩擦会导致其中一种产品失效。 注：如果研究开始后生育的可能性发生变化（例如异性性行为非活跃女性变为活跃状态），则该女性必须开始采取如上所述的两类有效的避孕方法。 19 愿意并能够遵守本研究方案列出的禁止和限制规定。 20 每名受试者（或其合法代表）必须签署一份知情同意书（ICF），表明其理解本研究的目的和必需的程序并愿意参加本研究。 21 每名受试者（或其合法代表）如果同意为药物基因组学研究（当地法规许可）提供一份可选血样，其必须签署另外一份 ICF。拒绝同意提供可选研究样本不会排除受试者参与本研究。 22 必须同意不为辅助生育捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。
排除标准	1 通过粘液组织学被诊断出患有卵巢癌。 2 根据修订案改动的标准，之前接受了超过 2 次前线系统治疗。维持疗法与激素疗法不被视为另外独立一线疗法。 3 之前曾经暴露于曲贝替定或对任何赋形剂过敏。 4 之前接受过阿霉素或其他蒽环类治疗、且累积剂量超过 300 mg/m2（使用阿霉素等效剂量计算： 1 mg 阿霉素 = 1 mg DOXIL = 1.8 mg 表柔比星 = 0.3 mg 米托蒽醌 = 0.25 mg 去甲氧基柔红霉素）。 5 不愿意或不能够放置中央静脉导管 6 怀孕或正在哺乳。 7 根据修订案改动的标准，将在3周内接受放疗、实验性治疗、激素治疗、之前的化疗或生物制剂治疗等研究治疗；使用侵入性研究装置；或者目前已入选一项研究 8 根据修订案改动的标准，有另一种侵袭性肿瘤病史（已充分治疗的皮肤非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌除外），除非已缓解 ≥5 年时间，或者是需要持续治疗的一种非侵袭性恶性肿瘤。 9 确定对 DOXIL、地塞米松或其赋形剂过敏、超敏或不耐受。 10 确定有中枢神经系统转移病史。 11 确定患有严重慢性肝病，如肝硬化或活动性肝炎（如乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体测试阳性的潜在受试者，只要未患需要抗病毒治疗的活动性疾病，则允许参加试验）。 12 在招募前 6 个月内出现心肌梗死、纽约心脏协会（NYHA）II 级或更严重心脏衰竭、不稳定心绞痛、严重不稳定室性心律失常、临床严重的心包疾病，或有急性缺血性或活动性传导系异常的心电图证据。 13 出现下列任何医学状况：a. 未受控制的糖尿病; b. 患有无法依从研究方案规定的精神障碍（包括痴呆）; c. 未受控制的癫痫; d. 新近诊断的深静脉血栓症; e. 可能干扰研究程序或结果的活动性全身感染 14 根据研究者判断，出现将会影响受试者健康或影响研究或阻碍受试者依从或完成研究要求的任何状况。 15 为研究者或研究中心的员工，将在该研究者或研究中心的要求下直接参与本研究或其他研究，以及为员工或研究者的家庭成员。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:曲贝替定冻干粉,英文名：trabectedin 用法用量:粉剂；规格：1.0mg静脉注射，1.1mg/m23小时静脉输注，每3周一次。用药时程：直至疾病进展或不耐受。 2 中文通用名:脂质体阿霉素注射剂,英文名:Liposomaldoxorubicin,商品名：凯莱 用法用量:注射液；规格20mg；静脉注射，30mg/m2以90分钟静脉输注每3周给药一次；用药时程：直至疾病进展或不耐受
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:脂质体阿霉素注射剂,英文名:Liposomaldoxorubicin,商品名：凯莱 用法用量:注射液；规格20mg；静脉注射，50mg/m2以90分钟静脉输注每4周给药一次；用药时程：直至疾病进展或不耐受

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 受试者使用曲贝替定+脂质体阿霉素 联合疗法治疗与使用脂质体阿霉素单药治疗治疗后的总体生存 观察到第514例死亡时 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估无进展生存时间，客观缓解率 放射学疾病评估将在随机分组前30 天、前4 次评估在随机分组后大约每8 周（±5 天）进行一次；之后每12 周（±5 天）进行一次，直至疾病进展、开始后续抗癌治疗、受试者撤销知情同意或临床截止日期为止 有效性指标 2 对使用曲贝替定+脂质体阿霉素治疗组使用稀疏采样方案总结曲贝替定的血浆药物代谢动力学特点 给药后的第一个周期。曲贝替定输注前1 小时内、开始输n注后1 小时、结束输注前10 分钟，和输注结束后0.5 小时、24 小时和168 小时 安全性指标 3 评估曲贝替定脂质体阿霉素 联合治疗和脂质体阿霉素单药治疗的安全性 整个研究 安全性指标

1	姓名	Robert Coleman	学位	医学博士	职称	医学博士
	电话	010-58218888	Email	rcoleman@mdanderson.org	邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区建国路77号华贸中心写字楼3号楼14层
	邮编	100025	单位名称	UT MD Anderson Cancer Center

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	UT MD Anderson Cancer Center	Robert Coleman, M.D	USA	Texas	Houston
2	山东大学齐鲁医院	孔北华	中国	山东省	济南市
3	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海市	上海市
4	上海仁济医院	狄文	中国	上海市	上海市
5	中山大学肿瘤防治中心	刘继红	中国	广东省	广州市
6	St John of God Hospital Subiaco	Andrew Dean	Australia	Western Australia	Subiaco (Perth)
7	Flinders Medical Centre	Ganessan Kichenadasse	Australia	South Australia	Adelaide
8	Mater Adult Hospital	Catherine Shannon	Australia	Queensland	Brisbane
9	Border Medical Oncology	Christopher Steer	Australia	Victoria	Wodonga
10	Ballarat base Hospital	Lee Na Teo	Australia	Vic	Ballarat
11	The Townsville Hospital	Otty Zulfiquer	Australia	Queensland	Townsville
12	The Queen Elizabeth Hospital	Pittman Ken	Australia	South Australia	Woodville
13	The Royal Women's Hospital	Hamilton Anne	Australia	Victoria	Parkville
14	Burnside War Memorial Hospital	Martin Oehler	Australia	South Australia	Toorak Gardens
15	Department of Obstetics and Gynecology, University Hospital Zurich	Patrick Imesch	Switzerland	Zurich	Zurich
16	Universitatspital Bern, Universitatsklinik für Frauenheilkunde	Michael Mueller	Switzerland	Bern	Bern
17	Luzerner Kantonsspital,Division of Medical Oncology	Stefan Aebi	Switzerland	Luzern	Luzern
18	Clatterbridge Cancer Centre	John Green	United Kingdom	Merseyside	Bebington
19	The Christie Hospital NHS Trust	Jurjees Hasan	United Kingdom	Lancashire	Manchester
20	Derriford Hospital	Martin Highley	United Kingdom	Devon	Plymouth
21	Beatson Oncology Centre	Nicholas Reed	United Kingdom	Scotland	Glasgow
22	Kent Oncology Centre	Justin Waters	United Kingdom	Kent	Maidstone
23	South West Wales Cancer Institute, Singleton Hospital	Gianfilippo Bertelli	United Kingdom	Swansea	Swansea
24	Royal Surrey County Hospital, St Luke's Cancer Centre	Sharadah Essapen	United Kingdom	Surrey	Guilford
25	UCH Macmillan Cancer Centre	Rebecca Kristeleit	United Kingdom	London	London
26	Assaf Harofeh Medical CenterOncology Department Building 130 Oncology Day Center Zerifin	Svetlana Kovel	Israel	Rishon Le Zion	Rishon Le Zion
27	Wolfson Medical Center Gynecology ClinicOutpatients Clinics	Tally Levy	Israel	Holon	Holon
28	Hadassah Medical Ornagisation Oncology DepartmentSharett Institute of Oncology	Tamar Peretz	Israel	Jerusalem	Jerusalem
29	The Tel Aviv Sourasky Medical Center Oncology Department	Moshe Inbar	Israel	Tel Aviv	Tel Aviv
30	The Chaim Sheba Medical Center Cancer Center	Ronnie Shapira-Frommer	Israel	Ramat Gan	Ramat Gan
31	Rabin Medical Center	Ram Eitan	Israel	Petah Tikva	Petah Tikva
32	Rambam Medical Center Women DepartmentGenyco-Oncology Unit	Amnon Amit	Israel	Haifa	Haifa
33	Soroka University Medical Centre Internal Medicine Building The Oncology Institute	Mihai Meirovitz	Israel	Beer Sheva	Beer Sheva
34	Meir Medical Center Gynecology Department	Ami Fishman	Israel	Kfar-Saba	Kfar-Saba
35	Wellington Blood and Cancer Centre	Anne O'Donnell	New Zealand	Wellington	Wellington
36	Auckland City Hospital, Adult Oncology Research Centre	Kathryn Crystal	New Zealand	Auckland	Auckland
37	Non-governmental healthcare institution Central Clinical Hospital	Mikhail Biakhov	Russia	Moscow	Moscow
38	Moscow City Clinical Oncology Dispensary	Vasiliy I Borisov	Russia	Moscow	Moscow
39	State Budgetary Healthcare Institution of Arkhangelsk Region Arkhangelsk Clinical Oncological Dispensary	Olga Burdaeva	Russia	Arkhangelsk	Arkhangelsk
40	State Healthcare Institution of Yaroslav Region Regional Clinical oncology hospital	Sergey Cheporov	Russia	Yaroslavl	Yaroslavl
41	Federal State Budgetary Institution Russian Cancer Research Center N. N. Blokhin Russian Academy of MedicalSciences, Department of Сlinical Pharmacology and Сhemotherapy	August Garin	Russia	Moscow	Moscow
42	State Healthcare and Prophylactic InstitionChelyabinsk Regional Oncology Dispensary Chemotherapy Department	Oleg Gladkov	Russia	Chelyabinsk	Chelyabinsk
43	Federal State Budgetary Institution Russian Cancer Research Center N. N. Blokhin Russian Academy of Medical Sciences, Chemotherapy Department	Vera Gorbounova	Russia	Moscow	Moscow
44	Federal State Budgetary Institution Russian Cancer Research Center N. N. Blokhin Russian Academy of Medical Sciences, Department of Combined Methods of Treatment and Chemotherapy of Malignant Tumors	Mikhail Lichinitser	Russia	Moscow	Moscow
45	St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution City Clinical Oncology Dispensary Department of Oncological Gynecology	Alla Lisyanskaya	Russia	Leningrad	Saint-Petersburg
46	Affiliate #1 of State Budgetary Healthcare Institution Nizhny Novgorod Regional Oncological Dispensary; Branch No. 1	Marina Matrosova	Russia	Nizhniy Novgorod	Nizhniy Novgorod
47	State Budgetary Healthcare Institution Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Public Health of Bashkortostan Republic	Dina Sakaeva	Russia	Bashkortostan	Ufa
48	State Healthcare Institution Leningrad Regional Oncology Dispensary	Lidia Shramko	Russia	Leningrad	Saint-Petersburg
49	State Budgetary Healthcare Institution Oncological Dispensary #2 of Ministry of Healthcare of Krasnodar Territory	Dmitry Udovitsa	Russia	Krasnodar territory	Sochi
50	State budgetary institution of Stavropol Territory Pyatigorsk oncology dispensaty	Vladimir Vladimirov	Russia	STA	Pyatigorsk
51	State Budget Institution of Healthcare	Vadim Shirinkin	Russia	Orenburg	Orenburg
52	Mary Potter Cancer Centre; George Storrar Avenue; Groenkloof; South Africa	Graham Cohen	South Africa	Gauteng	Pretoria
53	University of Pretoria and Steve Biko Academic Hospitals Complex, Prinshof Campus, Department of Medical Oncology	Lydia Dreosti	South Africa	Gauteng	Pretoria
54	The Oncology Centre	JA James	South Africa	KwaZulu Natal	Durban
55	Langenhoven Drive Oncology centre, 1 Mangold Street, Newton Park	John Crockett	South Africa	Eastern Cape	Port Elizabeth
56	GVI Oncology, Cape Gate Oncology Centre	Laura Serfontein	South Africa	Cape Town	Kraaifontein
57	University of Witwatersrand, Department of Medical Oncolog	AS Wadee	South Africa	Gauteng	Johannesburg
58	Dr W M Sapzk Icn t/a Rainbow Oncology	Waldemar Szpak	South Africa	KwaZulu-Nata	Amanzimtoti
59	中国医科大学附属盛京医院	李秀琴	中国	辽宁省	沈阳市
60	北京肿瘤医院	高雨农	中国	北京市	北京市
61	Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu	Radostaw Madry	波兰	Poznan	Polska
62	Wojskowy Institute Medyczny	Lubomir Bodar	波兰	Warsaw	Warsaw

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医科大学附属盛京医院伦理委员会	同意	2014-01-10
2	山东大学齐鲁医院药物临床实验伦理委员会	同意	2014-02-12
3	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2014-03-17
4	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2014-07-31
5	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	修改后同意	2014-08-27
6	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2015-02-11
7	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-06-26
8	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-12-03
9	中国医科大学附属盛京医院伦理委员会	同意	2015-12-12
10	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2016-03-24
11	山东大学齐鲁医院药物临床实验伦理委员会	同意	2016-04-07
12	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-06-27
13	中国医科大学附属盛京医院伦理委员会	同意	2016-07-29
14	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2016-08-08
15	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2016-09-02
16	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-09-22
17	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-09-26
18	山东大学齐鲁医院药物临床实验伦理委员会	同意	2016-10-19
19	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-10-24
20	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-12-26
21	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2017-02-07
22	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-06-01
23	山东大学齐鲁医院药物临床实验伦理委员会	同意	2017-06-15
24	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-07-05
25	中国医科大学附属盛京医院伦理委员会	同意	2017-08-11
26	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-08-25
27	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2017-08-31
28	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2017-11-03

已完成

目标入组人数	国内: 40 ； 国际: 630 ；
已入组人数	国内: 27 ； 国际: 577 ；
实际入组总人数	国内: 27  ； 国际: 577 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-12-01；     国际：2013-09-13；
第一例受试者入组日期	国内：2014-12-01；     国际：2013-09-13；
试验完成日期	国内：2017-12-20；     国际：2017-12-20；