上海Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806）I期临床试验-Ramucirumab治疗晚期实体瘤患者的安全性和药代动力学研究

登记号	CTR20132703	试验状态	已完成
申请人联系人	张诗隽	首次公示信息日期	2014-05-07
申请人名称	ImClone LLC/ ImClone Systems Corporation/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20132703
相关登记号	暂无
药物名称	Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	实体瘤
试验专业题目	评价晚期实体瘤患者中ramucirumab制剂治疗的安全性特征和药代动力学的单组、非随机化、开放性、剂量递增的I期临床研究
试验通俗题目	Ramucirumab治疗晚期实体瘤患者的安全性和药代动力学研究
试验方案编号	I4T-CR-JVBU	方案最新版本号	a
版本日期:	2012-10-15	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	张诗隽	联系人座机	021-23021650	联系人手机号
联系人Email	zhang_shi_jun@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区石门一路288号香港兴业太古汇一座19楼	联系人邮编	200041

主要目的：本研究的主要目的是确定在对标准治疗耐药或无标准治疗可用的中国晚期实体瘤患者中，每2周或3周给予ramucirumab制剂单药治疗的安全性特征和药代动力学（PK）。 次要目的：对抗ramucirumab制剂循环抗体的存在或产生（免疫原性）以及对ramucirumab制剂单药治疗的抗肿瘤活性进行评估。 探索性目的：对ramucirumab制剂单药治疗的药效学效应进行评估。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 N/A岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经由组织病理学或细胞学证实的患有恶性实体瘤的中国患者。 2 患者出现转移性或局部晚期、不可切除的肿瘤，对标准治疗耐药或尚无标准治疗可用。 3 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版，患者存在可测量或不可测量的病灶。 4 患者在进入研究时的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为0或1。 5 患者能够理解研究要求、能够遵守试验方案并且在任何研究相关的程序开始前已经签署知情同意书。 6 患者年龄≥18岁。 7 研究者认为，患者的预期寿命>3个月。 8 患者有足够的血液系统功能，定义为：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5 x 109/L）；血红蛋白浓度≥9g/dL（≥90 g/L）；和血小板计数≥100,000/mm3（≥100 x 109/L）。 9 患者有足够的肝功能，定义为：总胆红素水平≤1.5倍正常范围上限（ULN））（对于已知吉尔伯特综合征患者，总胆红素≤ 3.0 x ULN，且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN）；和天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.5倍ULN（或≤5倍ULN，前提是患者存在肝转移灶）。 10 患者有足够的肾功能，定义为：血清肌酐水平≤1.5倍ULN；或血清肌酐清除率计算值（Cockcroft-Gault）≥50 mL/min 11 根据试纸或常规尿分析（UA），患者的尿蛋白浓度≤1+，并且患者不伴有水肿或血清白蛋白水平低于正常范围下限（LLN）。或者，如果根据试纸或常规尿分析，患者的尿蛋白浓度≥2+，则在24小时尿蛋白分析中的尿蛋白浓度必须 12 患者有足够的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）≤1.5或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN和活化部分凝血激酶时间（aPTT）≤1.5倍ULN（除非患者正在接受抗凝治疗）。接受足量抗凝剂治疗的患者必须接受稳定剂量的（至少持续14天）口服抗凝剂或低分子肝素治疗。如果患者接受华法林治疗，则INR必须≤3.0，并且不伴有活动性出血（即随机分组前14天内未发生出血）或增加出血风险的病理学状况（例如累及大血管的肿瘤或已知的静脉曲张）。 13 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在研究期间和末次研究治疗后至少12周内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）。育龄期的女性患者在入选前7天内的血清或尿妊娠试验必须为阴性。
排除标准	1 患者在进入研究前14天内接受化疗或治疗性放疗（如果接受的是亚硝基脲或丝裂霉素C，则为6周内）或患者仍有既往接受的药物导致的副作用（根据不良事件通用术语标准，4.0版[CTCAE v 4.0]，属于≥2级的不良反应）。 2 影像学诊断存在瘤内空洞的原发性或转移性胸腔肿瘤患者。 3 患者在进入研究前28天内曾接受大手术（例如剖腹术、开胸术、器官切除术）或在进入研究前7天内曾植入中央静脉通路设备。 4 患者有胃肠道穿孔、活动性或尚未治愈的术后出血并发症或手术操作导致的创口并发症病史。 5 患者需要在试验期间接受择期或计划手术。 6 患者出现确诊的和/或症状性脑或软脑膜转移瘤。注意：出现脑转移，但临床状况稳定（入选前4周内未出现症状），评估表明不需要作进一步治疗（放疗、手术切除和/或类固醇治疗）的患者可进入研究。 7 患者存在不可控制的间发性疾病，包括但不限于：血栓形成或出血性疾病；咯血（每24小时大约半茶匙）；持续的或活动性感染，需要全身抗生素治疗；充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级心脏病）；进入研究前6个月内出现心绞痛、接受血管成形术、支架术或出现心肌梗塞；进入研究前6个月内出现卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或其他3级-4级动脉血栓栓塞事件；不受控制的高血压（接受标准治疗后血压仍≥150/≥90 mmHg）；需要治疗的心律失常（根据CTCAE v 4.0，≥3级）或无症状性、持续性室性心动过速；任何病因的≥2级（CTCAE v 4.0）周围神经病；人免疫缺陷病毒（HIV）或活动性、不受控制的肝炎；研究者认为，出现其他任何严重的、不受控制的疾病； 肝硬化，Child-Pugh B级（或更严重）；肝硬化（任何程度），并有由于肝硬化导致的肝性脑病史或有临床意义的腹水。（有临床意义的腹水定义为，由肝硬化导致的腹水，并目前需要利尿剂和/或穿刺的治疗） 8 患者在进入研究前28天内曾出现严重的或尚未愈合的创伤、溃疡或骨折。 9 患者在进入研究前3个月内曾出现任何3级或4级胃肠道出血。 10 患者曾出现腹壁瘘、胃肠道穿孔或在随机分组前6个月之内曾发生腹腔内脓肿或患者有控制不良或反复发作的炎性肠病病史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎）。 11 患者在进入研究前4周内（小分子药物）或8周内（尚未获批准的单克隆抗体）曾参加尚未批准的试验用药品或程序的临床研究。 12 已知患者对ramucirumab或其赋形剂、单克隆抗体或其他任何治疗性蛋白，例如新鲜冰冻血浆、人血清白蛋白（HSA）、细胞因子或白介素过敏。如果怀疑患者可能有过敏，该患者应被排除。 13 已妊娠（通过尿或血清妊娠试验证实）或正在哺乳的女性患者。 14 已知患者有酒精或药物依赖。 15 患者正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDS；例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物）或抗血小板药物（例如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或阿那格雷）长期治疗。允许使用阿司匹林，最大剂量为每日325 mg。 16 研究者出于任何原因认为患者不适合参加这项研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，6mg/kg，每2周一次；组1 2 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，10mg/kg，每3周一次；组2 3 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，8mg/kg，每2周一次；组3 4 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，6mg/kg，每2周一次；组1 5 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，10mg/kg，每3周一次；组2 6 中文通用名:Ramucirumab（IMC-1121B，LY3009806） 用法用量:注射剂；规格500mg/50mL；给药方法为静脉输注，8mg/kg，每2周一次；组3

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA（本实验为非随机开放标签的I期实验，未设对照药组）

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定在对标准治疗耐药或尚没有标准治疗可用的中国晚期实体瘤患者中，每2周或3周进行一次ramucirumab制剂单药治疗的安全性特征和药物代谢动力学。 2015年12月1日 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 筛查抗ramucirumab制剂循环抗体的生成（免疫原性）；对ramucirumab制剂单药治疗的抗肿瘤活性进行评估。 2015年12月1日 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李进	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021-64433755	Email	fudanlijin@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	李进	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2012-07-02
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2012-11-24

已完成

目标入组人数	国内: 23-26 ；
已入组人数	国内: 28 ；
实际入组总人数	国内: 28  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-11-19；
第一例受试者入组日期	国内：2012-11-29；
试验完成日期	国内：2016-01-29；