利格列汀片IV期临床试验-利格列汀对血管高危糖尿病人心血管肾微血管安全性研究

登记号	CTR20150659	试验状态	已完成
申请人联系人	jaana.harjula	首次公示信息日期	2015-10-09
申请人名称	Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc./ Boehringer Ingelheim Roxane, Inc./ ALMAC Clinical Services Limited, Seagoe Industrial Estate/ 昆泰医药研发（北京）有限公司

登记号	CTR20150659
相关登记号	暂无
药物名称	利格列汀片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1300385
适应症	2型糖尿病
试验专业题目	对血管高危2型糖尿病人开展利格列汀多中心国际化随机平行双盲安慰剂对照的心血管肾安全性与肾微血管结局研究
试验通俗题目	利格列汀对血管高危糖尿病人心血管肾微血管安全性研究
试验方案编号	1218.22 （V3.0, Version Date：2016.11.22 ）	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	jaana.harjula	联系人座机	+358 10 3102 847； +358 50 3102 847	联系人手机号	暂无
联系人Email	jaana.harjula@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	Boehringer Ingelheim Finland Ky Tammasaarenkatu 5, FIN - 00180 Helsinki	联系人邮编	00240

证明与安慰剂相比利格列汀治疗的非劣效性，考察指标是2型糖尿病患者主要复合终点的任何判定要素的首次发生时间包括心血管源性死亡、非致死性中风、非致死性心肌梗死及因不稳定型心绞痛住院。若非劣效性得到证明，则将检验主要复合终点的优效性，并在优效性基础上的检验而单独考察另一目的，以评估治疗对复合肾脏终点的影响

试验分类	安全性和有效性	试验分期	IV期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 第1次访视（筛选）前有T2DM的明确书面诊断。 2 男性或女性患者，以前未接受药物治疗或以前接受过抗糖尿病背景药物初步治疗，不包括GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂（若时间≥连续7天）治疗。 3 随机化前至少8周内抗糖尿病背景药物治疗保持稳定（每日剂量保持不变）。若胰岛素是背景治疗的一部分，则与随机化时的每日胰岛素剂量相比，在随机化前8周内平均每日胰岛素剂量的改变值不应超过10%。 4 第1次访视（筛选）时HbA1c≥ 6.5% 且≤ 10.0%。 5 第1次访视（筛选）时年龄≥ 18 岁。仅日本适用：第1次访视时年龄≥ 20岁。 6 第1次访视（筛选）时体重指数 （BMI）≤ 45 kg/m2。 7 在开展任何研究相关程序前，不晚于第1次访视（筛选）日期取得符合药物临床试验质量管理规范（GCP）和当地法规的有受试者签名和标注日期的书面知情同意。 8 CV事件高危性（I和/或II） I. 蛋白尿（UACR≥30 mg/g 肌酐 或≥30 μg/min [微克白蛋白/分钟]或≥30mg/24h[毫克白蛋白/24小时]，随机化前的24个月内3次随机尿样中有2次如此或定时尿样如此）*以及既往患有大血管病，定义为以下一项或多项： a.被证实的MI病史（第1次访视前2个月以上）b.重度冠心病，符合下述任一项： 冠脉造影或CT血管造影提示2根及以上主要冠状动脉的管腔直径狭窄≥ 50%；主要冠状动脉的定义：LAD （左前降支）、CX （回旋支） 或 RCA （右冠状动脉）冠状动脉左主干管腔直径狭窄≥50%；在第1次访视（筛选）前至少2个月内做过>=2根主要冠状动脉的经皮或外科血运重建；在第1次访视（筛选）前至少2个月内做过1根主要冠状动脉的经皮或外科血运重建，且冠脉造影，磁共振血管造影或CT血管造影提示至少一根另外的主要冠状动脉的管腔直径狭窄≥50%。(接下条) 9 (接上条)c.高危单一血管冠心病，定义为未行血运重建术的患者冠脉造影，磁共振血管造影，CT血管造影提示一根主要冠状动脉的管腔直径狭窄≥50%：且至少有下列情况之一：非侵入性负荷试验阳性，经下列一种证实：o 患者无左束支传导阻滞、沃-帕-怀综合征、伴复极异常的左室肥厚、或起搏心室节律、房颤（若异常ST-T抬高）时，ECG运动耐受测试结果阳性；o 心电图负荷试验阳性，表明诱发了收缩期局部心壁运动异常；o 心肌核素灌注成像负荷试验结果阳性，提示有负荷诱发的可逆性灌注异常； o 心脏负荷MRI 呈阳性，提示有负荷诱发的可逆性灌注异常；o在第1次访视（筛选）前2个月至12个月间患者出院时有明确的不稳定型心绞痛书面诊断 d.缺血性或出血性中风病史（第1次访视前3个月以上）e.存在（症状性或无症状性）颈动脉疾病，有如下证据之一：o 成像技术发现至少一个病变，估计管腔直径狭窄≥50%；o 既往经皮或外科颈动脉血运重建。f.存在外周动脉疾病，有如下证据之一：o 既往四肢血管成形术、支架植入术或旁路手术；o 既往因大循环机能不全做过截肢或截足；o外周动脉狭窄的血管造影证据提示—至少有一肢的动脉管腔直径狭窄≥50%（外周动脉的定义为：髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉）。(接下条) 10 (接上条)II.肾功能损伤的证据，伴有预先确定的UACR，伴有或不伴有CV并存症，定义如下（及/或标准）：第1次访视（筛选）时有肾功能损伤（按MDRD公式定义）， eGFR：15-45 mL/min/1.73 m2，伴有任何UACR。第1次访视（筛选）时有肾功能损伤（按MDRD公式定义），eGFR≥ 45-75 mL/min/1.73 m2，伴有UACR > 200 mg/g 肌酐或> 200 μg/min （微克白蛋白/分钟]） 或> 200 mg/24 h [毫克白蛋白/24小时]，随机化前的最近24个月内3次随机尿样中有2次如此或定时尿样如此。
排除标准	1 1型糖尿病。 2 在知情同意前接受了GLP-1受体激动剂、其他DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂治疗（≥连续7天）。备注：这也包括向患者提供了这些抗糖尿病药物的临床试验。 3 活动性肝病或肝功能损伤，定义为在第1次访视时血清ALT（SGPT）、AST（SGOT）或碱性磷酸酶（AP）水平≥3 × 正常上限值（ULN）。 4 eGFR ＜15 ml/min /1.73 m2（严重肾功能损伤或ESRD，MDRD 公式），在第1次访视筛选时和/或维持透析需要时测定。 5 既往（或计划在今后12个月内）进行减肥手术（开腹或腹腔镜下）或介入手术（胃袖套状切除手术）。 6 预先计划的冠脉血运重建（PCI，CABG） 或任何以前进行的PCI 和/或CABG（在知情同意前≤ 2 个月） 7 已知对研究药物或其辅料超敏感或过敏。 8 研究者认为会影响参与试验的既往或现在的酗酒或药物滥用。 9 参加了目前还在使用或在第1次访视（筛查）前2个月内还在使用试验药物的另一项试验。 10 绝经前女性（末次月经在知情同意前 1 年），且：-正在哺乳或妊娠，-或有可能生育且未采取可接受的避孕措施（可接受的避孕措施包括输卵管结扎、透皮避孕药物贴片、子宫内装置/系统（IUD/IUS）、口服、植入或注射式避孕药、禁欲（若当地监管部门允许）、双屏障方法及性伴侣切除输精管）或不计划在研究期间继续使用可接受的避孕方法且不同意在参与试验期间提交定期孕检结果。 11 研究者认为患者无法可靠地遵从研究期间的随访要求和/或依从研究药物用药、因非CV原因的预期寿命不足5年、或在最近3年内患上了除外非黑色素瘤的皮肤癌的癌症，或研究者认为患者患有任何未列出但不允许患者安全地参加本试验的任何病症。 12 急性冠脉综合征（ACS），在第1次访视（筛选）前≤ 2个月内确诊。 13 在第1次访视（筛选）前≤ 3个月内发生中风或TIA。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:利格列汀片 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次口服（一次一片），用药时程：根据观察到的主要终点事件的数量，自随机化首位患者起的估计治疗期限为48个月。 2 中文通用名:利格列汀片 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次口服（一次一片），用药时程：根据观察到的主要终点事件的数量，自随机化首位患者起的估计治疗期限为48个月。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂片 用法用量:匹配利格列汀的安慰剂片剂；规格：不适用；口服，每日一次口服（一次一片），用药时程：根据观察到的主要终点事件的数量，自随机化首位患者起的估计治疗期限为48个月。 2 中文通用名:安慰剂片 用法用量:匹配利格列汀的安慰剂片剂；规格：不适用；口服，每日一次口服（一次一片），用药时程：根据观察到的主要终点事件的数量，自随机化首位患者起的估计治疗期限为48个月。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 本试验的主要终点是主要复合终点的下述任何判定要素的首次发生时间（4点MACE）：心血管源性死亡（包括致死性中风、致死性MI和猝死）、非致死性心肌梗死（MI）（除外无症状性MI）、非致死性中风及因不稳定型心绞痛住院。 估计的48个月治疗期（直至625名患者发生判定性的经证实的主要CV终点事件） 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 关键次要终点为至以下事件第一次发生时间：n心血管源性死亡（包括致死性中风、致死性MI及猝死）、非致死性心肌梗死（MI）（无症状性MI除外）、非致死性中风（3点MACE）n复合肾脏终点（肾源性死亡、持续性ESRD、eGFR持续性降低50%或更多。主要终点（4点MACE）将接受非劣效性检验。然后，将分别（即平行地）对4点MACE和合并的复合肾脏终点进行优效性检验。若4点MACE和/或组合复合肾脏终点具有显著的优效性，则3点MACE也将接受优效性检验。三级终点及其他终点详见方案 估计的48个月治疗期（直至625名患者发生判定性的经证实的主要CV终点事件） 有效性指标+安全性指标 2 关键次要终点为至以下事件第一次发生时间： 复合肾脏终点（肾源性死亡、持续性ESRD、eGFR持续性降低40%或更多。主要终点（3点MACE）将接受非劣效性检验。然后如果非劣效性被证明，将分别对3点MACE和合并的复合肾脏终点进行优效性检验。 估计的54个月治疗期（直至611名患者发生判定性的经证实的主要CV终点事件） 有效性指标+安全性指标

1	姓名	杨文英 医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	13601233217	Email	ywying_1010@163.com	邮政地址	北京市朝阳区樱花东路2号
	邮编	100029	单位名称	中日友好医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	苏州大学附属第二医院	同意	2015-07-14
2	广西壮族自治区人民医院	同意	2015-07-28
3	同济大学附属同济医院	同意	2015-07-29
4	宁夏医科大学总医院	同意	2015-08-04
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	同意	2015-08-13
6	广州军区武汉总医院	同意	2015-09-11
7	重庆医科大学附属第一医院	同意	2015-09-21
8	暨南大学附属第一医院	同意	2015-10-08
9	贵阳医科大学附属医院	同意	2015-12-28
10	兰州大学第二医院	同意	2016-01-08
11	西安交通大学第一附属医院	同意	2016-01-15
12	济南市中心医院	同意	2016-03-01
13	济南市中心医院	同意	2016-03-01
14	济南市中心医院	同意	2016-03-01
15	暨南大学附属第一医院	同意	2016-03-08
16	宁夏医科大学总医院	同意	2016-03-15
17	广州医科大学附属第三医院	同意	2016-03-21
18	北京积水潭医院	同意	2016-03-24
19	贵阳医科大学附属医院	同意	2016-03-30
20	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	同意	2016-04-05
21	广西壮族自治区人民医院	同意	2016-04-27
22	北京积水潭医院	同意	2016-05-23
23	西安交通大学附属第一医院	同意	2016-06-24
24	上海市同济医院(同济大学附属同济医院)	同意	2016-08-02
25	广州医科大学第三附属医院	同意	2016-08-08
26	上海市同济医院	同意	2017-04-08
27	广州医科大学附属第三医院	同意	2017-04-12
28	宁夏医科大学总医院	同意	2017-04-18
29	广西壮族自治区人民医院	同意	2017-04-19
30	济南市中心医院-内分泌科	同意	2017-05-09
31	济南市中心医院-心内科	同意	2017-05-09
32	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	同意	2017-05-16
33	西安交通大学医学院附属第一医院	同意	2017-05-26
34	北京积水潭医院	同意	2017-09-19

已完成

目标入组人数	国内: 300 ； 国际: 8300 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 84  ； 国际: 7003 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-03-17；     国际：2013-07-29；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-02-12；     国际：2018-03-22；