天津E7080胶囊III期临床试验-中国I131难治性DTC患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验

登记号	CTR20160121	试验状态	已完成
申请人联系人	马淑金	首次公示信息日期	2017-03-16
申请人名称	卫材株式会社/ Patheon Inc./ 卫材株式会社川岛工厂/ 卫材（中国）药业有限公司

登记号	CTR20160121
相关登记号	CTR20160119,
药物名称	E7080胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	分化型甲状腺癌
试验专业题目	乐伐替尼（E7080）用于中国放射性碘131难治性分化型甲状腺癌患者的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验
试验通俗题目	中国I131难治性DTC患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验
试验方案编号	E7080-C086-308	方案最新版本号	6.0
版本日期:	2020-12-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	马淑金	联系人座机	010-85670188	联系人手机号
联系人Email	mashujin@eisai.com.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市建国门外大街甲6号SK大厦	联系人邮编	100022

比较患有放射性碘131难治性分化型甲状腺癌（DTC）并且在前12个月内有疾病进展的影像学证据的患者在接受乐伐替尼与安慰剂治疗后的无进展生存期（PFS）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 199岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者必须有组织学或细胞学确诊的下列一种DTC亚型：a.乳头状甲状腺癌（PTC）i.滤泡状变异体癌;ii.变异体（包括但不限于高细胞、柱状细胞、筛状桑葚胚、实体、嗜酸性、Warthin样、小梁、结节性筋膜炎样基质肿瘤、乳头状癌Hürthle细胞变异体、低分化）;b.滤泡状甲状腺癌（FTC）:i.Hürthle细胞;ii.透明细胞;iii.岛状 2 符合下列标准，且经中心影像评估证实的可测量的疾病：a. 对于非淋巴结，至少一处病变的最长直径≥1.0 cm，或者对于淋巴结，至少一处病变的短轴直径≥1.5 cm，按照RECIST 1.1，可以使用计算机断层扫描/磁共振成象（CT/MRI）对其进行连续测量。如果只有一处靶病变且为非淋巴结，则其最长直径应≥1.5 cm。b. 接受过外线束放射疗法（EBRT）或局部区域治疗（如射频（RF）消融术）的病变必须显示出进展性疾病证据（根据RECIST 1.1），这样的病变将认为是靶病变。 3 经中心影像基于RECIST 1.1审核CT和（或）MRI扫描，通过比较筛选期扫描和签署知情同意书之前12个月内的既往历史扫描，受试者必须出现疾病进展证据。 4 受试者必须不具有通过手术治愈的可能性且必须患有131I难治性/耐受性癌症，符合至少下列一条标准：a.在任何放射性碘扫描上没有显示碘摄入的一个或多个可测量病变。b.根据RECIST 1.1，一个或多个可测量的病变在131I治疗12个月内出现进展，尽管治疗前或治疗后扫描显示出放射碘亲和力。c.接受的131I累积活性＞600 mCi或22 GBq，入组前末次给药距离研究入组至少6个月。 5 受试者可接受0或1种既往VEGF/VEGFR-靶向治疗（例如，索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等）。每种VEGF/VEGFR靶向药物单独计数，不考虑给药持续时间。 6 已知存在脑转移、且已经完成全脑放疗、立体定位放射手术或完全切除术的受试者，如果仍然临床稳定、无症状且停用甾类药物至少1个月，将仍符合参与研究的要求。 7 受试者必须接受甲状腺素抑制治疗，并且促甲状腺激素（TSH）不应升高（TSH应≤ 5.50 mCi/mL）。当受试者耐受，应该改变甲状腺素剂量以达到TSH抑制（TSH 8 按照不良事件通用术语标准（CTCAE V4.0），必须使所有的化疗或放疗相关毒性的严重性 9 受试者的东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分在0 – 2。 10 用或不用抗高血压药物适当控制血压（BP），其定义为筛选时BP ≤ 150/90 mmHg，并抗高血压药物在第1周期/第1天前的1周内无变化。 11 合适的肾功能，定义为按照Cockcroft和Gault公式计算肌酐清除率≥ 30 mL/min。 12 充分的骨髓功能:a.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥ 1500/mm3(≥ 1.5 × 103/μL);b.血小板计数≥100,000/mm3(≥100 × 109/L);c.血红蛋白≥9.0 g/dL 13 凝血功能良好，国际标准化比值（INR）≤1.5 14 肝功能良好:a.胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN），非结合性高胆红素血症或Gibert综合征除外;b.碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（如果受试者有肝转移，则≤5×ULN）。在碱性磷酸酶>3 x ULN（未发生肝转移）或> 5 x ULN（发生肝转移）并且已知受试者发生骨转移的情况下，必须从总碱性磷酸酶中分离出肝特异性碱性磷酸酶并用其评估肝功能，而非采用总碱性磷酸酶进行评估。 15 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性 16 在筛选时或基线时，女性不能处于哺乳期或妊娠（证据为使用最小敏感度25 IU/L或相等单位的hCG进行人绒毛膜促性腺激素[hCG]检测为阴性）。如果阴性的筛选妊娠试验结果是在研究药物第一次给药的72小时之前获得的，那么需要进行一个单独的基线评估。 17 所有女性将视为育龄妇女除非受试者为绝经后（至少连续12个月无月经，在相应的年龄组，且无其它已知或可疑的原因）或经手术绝育（即，双侧输卵管结扎术、全子宫切除术，或双侧卵巢切除术，均在给药前至少一个月完成手术）。 18 育龄妇女在进入研究前的30天内必须无未经保护性的性行为，并且必须同意在整个研究期间以及研究药物停用后30天使用高效的避孕措施（如全部禁欲，宫内节育器，双屏障法[如避孕套加上杀精剂隔膜]，埋植避孕剂，口服避孕剂或有一个已切除输精管且确诊无精子症的伴侣）。如果目前禁欲，且受试者在研究期间或在停用研究药物后30天内处于性活跃期，则必须同意使用上述的双屏障法。使用激素避孕药物的女性必须在给药前至少4周时间服用稳定剂量的相同的激素避孕药，并且在研究期间及停用研究药物后30天持续使用相同的避孕药。 19 男性受试者必须已经成功进行了输精管结扎术（确定没有精子），或者他们和其女性伴侣必须符合上述标准（即，没有生育能力，或者在整个研究期间以及研究药物停药后30天内采取了非常有效的避孕方法）。伴侣使用激素避孕药的受试者必须也使用其他经批准的避孕方法，如前所述。 20 自愿同意提供书面知情同意书，并且有意愿及有能力完成该协议的每个方面。
排除标准	1 甲状腺未分化癌或髓样癌 2 两种或更多的既往VEGF/ VEGFR-靶向治疗或任何正在进行的131I难治性DTC治疗措施，除了TSH-抑制甲状腺激素治疗。 3 既往乐伐替尼治疗 4 在研究药物首次给药前21天内曾接受过任何抗癌治疗，或在研究药物首次给药前30天内曾接受过试验性药物给药的受试者，应从与既往抗癌治疗有关的毒性中好转。该要求不适用于TSH抑制性甲状腺激素治疗。 5 研究药物首次给药前3周内行大手术 6 采用尿试纸检查蛋白尿> 1 +的受试者将收集24 h尿进行蛋白尿定量评估。尿蛋白≥ 1 g/24 h的受试者不符合条件。 7 胃肠道吸收障碍或任何在研究者看来可能影响乐伐替尼吸收的其他状况 8 重大心血管损害：有充血性心力衰竭病史大于纽约心脏协会（NYHA）II级，不稳定型心绞痛，心肌梗死或在首次服药研究药物前6个月内出现卒中，或是需要药物治疗的心律不齐 9 QTc间期延长至＞480 ms 10 出血或血栓性疾病或使用抗凝药物，如华法林或需要监测治疗性INR的类似药物。（允许接受低分子量肝素[LMWH]治疗。 11 研究药物首次给药前3周内有活动性咯血（鲜红色血，至少0.5汤匙） 12 活动性感染（任何需要治疗的感染） 13 在过去的24个月内活动性恶性肿瘤（除了DTC或明确治疗原位黑色素瘤，皮肤的基底或鳞状细胞癌，或原位宫颈癌） 14 已知对任何一种研究药物（或任何赋形剂）不耐受 15 研究者认为可能影响参与临床试验的任何疾病或其他情况 16 妊娠期或哺乳期的女性

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:E7080胶囊 用法用量:胶囊；规格4mg;口服，一天一次，每次4mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（随机化期+扩展期）.胶囊；规格10mg;口服，一天一次，每次10mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（随机化期+扩展期） 2 中文通用名:E7080胶囊 用法用量:胶囊；规格10mg;口服，一天一次，每次10mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（随机化期） 3 中文通用名:E7080胶囊 用法用量:胶囊；规格4mg;口服，一天一次，每次4mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（扩展期） 4 中文通用名:E7080胶囊 用法用量:胶囊；规格10mg;口服，一天一次，每次10mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（扩展期）

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:E7080placebo 用法用量:胶囊；规格4mg;口服，一天一次，每次4mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（随机化期） 2 中文通用名:E7080placebo 用法用量:胶囊；规格10mg;口服，一天一次，每次10mg,用药时程：连续用药，28天为以疗程(直至进展或发生不可接受的毒性)（随机化期）

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 1.中期分析：52例PFS事件发生或者末例受试者随机化后6个月n2.终期分析：104例PFS事件发生或者无疾病进展的死亡 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总缓解率n总生存期 1.中期分析：52例PFS事件发生或者末例受试者随机化后6个月n2.终期分析：104例PFS事件发生或者无疾病进展的死亡 有效性指标

1	姓名	高明	学位	phd	职称	主任医师
	电话	022-23340123	Email	Gming68@aliyun.com	邮政地址	天津市-天津市-天津市河西区体院北环湖西路
	邮编	300060	单位名称	天津市肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津市肿瘤医院	高明	中国	天津	天津
2	北京协和医院	林岩松	中国	北京	北京
3	中山大学肿瘤防治中心	郭朱明	中国	广东	广州
4	复旦大学附属肿瘤医院	嵇庆海	中国	上海	上海
5	浙江省肿瘤医院	葛明华	中国	浙江	杭州
6	中国医学科学院肿瘤医院	徐震纲	中国	北京	北京
7	四川大学华西医院	黄蕤	中国	四川	成都
8	南京市第一医院	王峰	中国	江苏	南京
9	天津医科大学总医院	谭建	中国	天津	天津
10	山西医科大学第一医院	李思进	中国	山西	太原
11	甘肃省肿瘤医院	刘勤江	中国	甘肃	兰州
12	江苏省肿瘤医院	张园	中国	江苏	南京
13	辽宁省肿瘤医院	李振东	中国	辽宁	沈阳
14	湖南省肿瘤医院	石峰	中国	湖南	长沙
15	复旦大学附属中山医院	石洪成	中国	上海	上海
16	河南省肿瘤医院	秦建武	中国	河南	郑州
17	上海第十人民医院	吕中伟	中国	上海	上海
18	北京肿瘤医院	张彬	中国	北京	北京
19	长沙市中心医院	王桂华	中国	湖南	长沙
20	吉林大学第一医院	陈光	中国	吉林	长春
21	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北	武汉
22	厦门大学附属第一医院	骆献阳	中国	福建	厦门
23	首都医科大学附属北京同仁医院	陈晓红	中国	北京	北京
24	桂林医学院附属医院	付巍	中国	广西	桂林

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-06-24
2	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-12-09
3	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-06-09
4	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-06-09
5	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-11-03
6	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-01-26
7	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-07-13
8	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-09-21
9	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-09-21
10	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-11-23
11	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-11-23
12	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-12-28
13	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-05-30
14	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-06-25

已完成

目标入组人数	国内: 150 ；
已入组人数	国内: 151 ；
实际入组总人数	国内: 151  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-02-07；
第一例受试者入组日期	国内：2017-02-07；
试验完成日期	国内：2021-12-30；