上海注射用硼替佐米III期临床试验-评价万珂皮下给药的安全性和有效性

登记号	CTR20160359	试验状态	已完成
申请人联系人	肖珎予	首次公示信息日期	2016-08-29
申请人名称	Janssen-Cilag International NV/ BSP Pharmaceuticals S.r.l.(BSP)/ Janssen Pharmaceutica NV/ 西安杨森制药有限公司

登记号	CTR20160359
相关登记号	暂无
药物名称	注射用硼替佐米
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性多发性骨髓瘤
试验专业题目	对比万珂皮下和静脉注射给药分别联合地塞米松治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤中国受试者的III期随机开放研究
试验通俗题目	评价万珂皮下给药的安全性和有效性
试验方案编号	26866138MMY3037；INT2	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	肖珎予	联系人座机	13764263809	联系人手机号	暂无
联系人Email	ZXiao11@its.jnj.com	联系人邮政地址	上海市徐汇区桂箐路65号新研大厦A座6层	联系人邮编	200233

试验的主要目的是在中国复发或难治多发性骨髓瘤受试者中比较万珂皮下给药与静脉给药（均联用地塞米松）的疗效

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年满18周岁的男性或女性受试者 2 须证实患有以下标准定义的MM: 1)病程中某一时间点时骨髓中的单克隆浆细胞≥10%，或经活检证实存在浆细胞瘤 2) 证实患有MM，根据以下标准定义：病程中某一时间点时骨髓中的单克隆浆细胞≥10%，或经活检证实存在浆细胞瘤。筛选时疾病可测量，即符合以下任一定义： a)IgG型MM：血清单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0 g/dL；或b)IgA、IgD、IgE、IgM型MM：血清M蛋白水平≥0.5 g/dL；或 c)血清M蛋白水平≥1.0 g/dL或尿M蛋白水平≥200 mg/24h；或d)受损链的血清免疫球蛋白FLC≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白 κ/λ FLC比值异常，血清和尿液中无可测量灶。 3 接受过至少1线但不超过3线MM治疗 4 在最近一次治疗过程中或治疗结束后，疾病发生进展并得到确认（研究者根据IMWG标准判断） 5 既往治疗中曾达到缓解（研究者根据IMWG标准判断达到了PR或更佳） 6 ECOG体能状态评分为0、1或2 7 研究药物给药前，既往治疗引起的毒性（包括周围神经病变）必须缓解或稳定至≤1级 8 筛选期临床实验室检查值符合以下标准：a)血红蛋白≥7.5 g/dL（5 mmol/L；不允许通过输血达到该水平）b)中性粒细胞绝对计数（ANC）≥2.0 x 109/L（允许使用GCSF）。c)骨髓有核细胞中浆细胞含量＜50%的受试者：血小板计数≥70 x 109/L；其他受试者：血小板计数≥50 x 109/L（不允许通过输血达到最低血小板计数）d)天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 x 正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 x ULN；总胆红素≤1.5 x ULN，先天性胆红素血症（例如Gilbert综合征）受试者除外，要求其直接胆红素≤1.5 x ULN e)肌酐清除率≥20 mL/min 1.73 m2（见附件3）f)校正血清钙≤14 mg/dL（≤3.5 mmol/L）；或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）。 9 受试者本人或其合法代表签署知情同意书（ICF），表明其已了解本研究目的和所需程序，且愿意参加研究。 10 在第1周期第1天前14天内进行筛选时，有生育能力的女性的高灵敏度血清（？-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）或尿妊娠试验结果必须呈阴性。 11 随机化前，女性受试者必须满足以下条件：a)无生育能力，定义为：1)绝经后2)永久不育 3)有生育能力并 4)采用高效避孕措施（坚持且正确使用的话，每年失败率＜1%）。高效避孕措施包括：a)非使用者依赖性方法：可抑制排卵的植入式孕激素避孕药；宫内避孕器（IUD）；宫内激素释放系统（IUS）；性伴侣输精管切除；禁欲b)使用者依赖性方法：可抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道用以及经皮给药；可抑制排卵的孕激素避孕药：口服和注射。同意在整个研究期间以及研究药物末次给药后至少90天内坚持使用高效避孕措施。使用口服避孕药的女性还必须同时使用另一种避孕方法（见上述高效避孕措施列表） 12 女性受试者必须同意在研究期间以及研究治疗末次给药后3个月内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于辅助生殖目的 13 研究期间以及研究治疗末次给药后至少1个生精周期（约90天）内，除了高效避孕措施外，男性受试者a) 与有生育能力的女性有性生活的男性受试者必须同意使用屏障避孕法（例如，避孕套和杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳液/栓剂）b)与孕妇有性生活的男性受试者必须使用避孕套c)必须同意不捐献精子。 14 愿意并能够遵循研究方案规定的禁止和限制要求。
排除标准	1 既往接受过万珂或另一种蛋白酶抑制剂（如ixazomib和卡非佐米）治疗 2 既往接受过3线以上治疗 3 在随机化前2周内曾接受过抗骨髓瘤治疗或上次抗骨髓治疗距随机化的时间不满5个PK半衰期（以时间较长者为准）。唯一的例外情况是治疗前短期紧急使用皮质类固醇（相当于地塞米松40 mg/天，最多用药4天） 4 随机化前12周内曾行自体干细胞移植（ASCT），或者受试者既往接受过异体干细胞移植（不考虑移植时间） 5 计划在本研究疾病进展前行干细胞移植，即移植前试图降低疾病负荷的受试者不得入组 6 在随机化前3年内有过MM以外的其他恶性肿瘤史（研究者和申办方医学监查员一致认为已治愈且3年内复发风险极低的鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或其他非侵袭性病变除外） 7 已知多发性骨髓瘤累及脑膜 8 已知感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）或有活动性乙型肝炎或丙型肝炎 9 有任何可能干扰研究程序或结果，或者经研究者判定会对参加本研究带来一定风险的并发医疗状况或疾病（例如活动性全身感染） 10 在入组前6个月内曾发生过心肌梗死，或者发生过纽约心脏协会（NYHA）III类或IV类心力衰竭、无法控制的心绞痛、无法控制的重度心室心律失常或心电图显示存在急性缺血或有临床意义的传导系统异常 11 对含硼或甘露醇的化合物有过敏反应史 12 已知对万珂、地塞米松或其辅料有过敏反应、超敏反应、不耐受或存在任何禁忌症 13 在计划的研究治疗首次给药前4周内曾接受过试验性药物（包括试验性疫苗）或使用过介入性研究用医疗器械，2周内或5个药物半衰期内（以时间较长者为准）不可使用的研究用抗骨髓瘤药物除外（见排除标准#3） 14 在计划的研究治疗首次给药前4周内曾接受过试验性药物（包括试验性疫苗）或使用过介入性研究用医疗器械，2周内或5个药物半衰期内（以时间较长者为准）不可使用的研究用抗骨髓瘤药物除外 15 怀孕、处于哺乳期、或在参加本研究期间或研究治疗末次给药后90天内计划怀孕。 16 参加本研究期间或研究治疗末次给药后90天内有生育计划的男性受试者 17 患者存在研究者认为参加本研究并非其最佳选择（例如损害健康）或者影响、限制或混淆研究方案评估的病症 18 在随机化前2周内曾行大手术（例如，需要全身麻醉），或者将不会从既往手术中完全康复，或在受试者预期参加研究期间或研究治疗末次给药后2周内计划进行手术。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用硼替佐米 用法用量:冻干粉针剂；3.5mg/瓶，每次1.3mg/m2，在每个周期（为期3周）的第1、4、8和11天接受万珂皮下注射给药，共治疗8个周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用硼替佐米英文名：BortezomibforInjection商品名：万珂 用法用量:冻干粉针剂；3.5mg/瓶，每次1.3mg/m2，在每个周期（为期3周）的第1、4、8和11天接受万珂静脉注射给药，共治疗8个周期。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 4个周期Vd治疗结束时的ORR 最后一例受试者第4个周期 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 4个周期后的CR和VGPR率 4个周期Vd治疗结束时 有效性指标 2 8个周期后的ORR 4个周期Vd治疗结束时 有效性指标 3 无进展生存期 自随机化起至首次记录到疾病进展（PD）或死亡（任何原因）的时间 有效性指标 4 1年生存率 随机化后1年时的生存率 有效性指标 5 至缓解时间 自随机化起至首次记录到经证实的CR、VGPR或PR的时间 有效性指标 6 至进展时间 随机化起至首次记录到PD的时间 有效性指标 7 缓解持续时间 首次记录到经证实的CR、VGPR或PR（所有周期）起至首次记录到PD的时间 有效性指标 8 至最佳缓解时间 自随机化起至首次评价总体最佳缓解（CR/VGPR/PR）的时间。未达到缓解（CR/VGPR/PR） 有效性指标 9 安全性 自签署ICF起持续进行至研究治疗末次给药后30天 安全性指标 10 PK 给药后第14天内 有效性指标+安全性指标

1	姓名	侯健 医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	13122432022	Email	houjian@medmail.com.cn	邮政地址	上海市黄浦区凤阳路415号
	邮编	200003	单位名称	上海长征医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海长征医院	侯健	中国	上海	上海
2	首都医科大学附属北京朝阳医院	陈文明	中国	北京	北京
3	北京大学人民医院	路瑾	中国	北京	北京
4	北京大学第一医院	任汉云	中国	北京	北京
5	北京大学第三医院	刘彦	中国	北京	北京
6	军事医学科学院附属医院（307医院）	孙琪云	中国	北京	北京
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海	上海
8	苏州大学附属第一医院	傅琤琤	中国	江苏	苏州
9	江苏省人民医院	陈丽娟	中国	江苏	南京
10	南方医科大学南方医院	冯茹	中国	广东	广州
11	广东省人民医院	杜欣	中国	广东	广州
12	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川	成都
13	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑锋	中国	湖北	武汉
14	中国人民解放军第三军医大学第二附属医院（新桥医院）	张曦	中国	重庆	重庆
15	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建	福州
16	东南大学附属中大医院	葛峥	中国	江苏	南京
17	天津市肿瘤医院	王亚非	中国	天津	天津
18	上海长征医院	傅卫军	中国	上海	上海

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海长征医院伦理委员会	同意	2016-05-17
2	上海长征医院伦理委员会	同意	2016-12-02
3	上海长征医院伦理委员会	同意	2017-09-28
4	上海长征医院伦理委员会	同意	2017-12-26

已完成

目标入组人数	国内: 240 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 0  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-09-29；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-11-10；