上海FGF401I期临床试验-FGF401用于治疗FGFR4和KLB表达阳性的肝细胞癌和实体瘤

登记号	CTR20160797	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2017-02-21
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20160797
相关登记号	暂无
药物名称	FGF401
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	FGFR4和KLB表达阳性的肝细胞癌或实体恶性肿瘤
试验专业题目	口服FGF401治疗FGFR4和KLB表达阳性的成人肝细胞癌或实体恶性肿瘤患者的I/II期、多中心、开放性研究
试验通俗题目	FGF401用于治疗FGFR4和KLB表达阳性的肝细胞癌和实体瘤
试验方案编号	CFGF401X2101(修订版04)	方案最新版本号	V04
版本日期:	2016-12-06	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼3层	联系人邮编	100004

确定FGFR4与KLB表达阳性的HCC或其他实体瘤成人患者口服FGF401的最大耐受剂量（MTD）或推荐II期剂量（RP2D）；以及估算FGF401在这些人群中的初步抗肿瘤活性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁的男性或女性患者。 2 ECOG体能状态≤ 1。 3 至少有一个符合RECISTv1.1要求的可测量病灶。 4 FGF401单药部分I期和II期第3组要求患者在分子学预筛时证实为FGFR4和KLB表达阳性。单药部分II期第1、2组联合用药部分： 由诺华公司指定的实验室记录FGF19表达水平和/或FGF19通路激活。 5 肝细胞癌患者：必须根据AASLD指南诊断，且证实为C期晚期肝细胞癌（BCLC分期）。目前肝硬化状态，为Child-Pugh A级（5 - 6分），无脑病和/或腹水。 6 I期和II期，单药部分第3组：肝细胞癌或晚期实体瘤患者，患者在标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗。 7 单药部分第1和2组：肝细胞癌患者，之前因晚期肝细胞癌接受索拉非尼治疗，索拉非尼治疗期间或停止治疗后，确诊为疾病进展或不耐受索拉非尼治疗。联合用药部分： 肝细胞癌患者， 之前接受过一线或二线治疗，其中一线包含索拉菲尼治疗。
排除标准	1 既往接受选择性FGF19-FGFR4靶向治疗和/或全FGFR抑制剂治疗。 2 对于II期部分（FGF401单药）的肝细胞癌患者：索拉非尼治疗期间或治疗后发生疾病进展后接受其他任何抗癌治疗（包括局部区域治疗）。 3 需要药物治疗的活动性腹泻（例如BAS、洛哌丁胺）。 4 肠易激综合征伴随体征/症状，且需要药物治疗。 5 神经系统不稳定或需要增加类固醇激素的剂量来控制中枢神经系统疾病的症状性中枢神经系统转移。 6 患者的实验室检查值处于正常范围外，定义为：血液学（血红蛋白 ≤ 9 g/dL（SI单位：90 g/L）；血小板计数 3 倍正常上限；血清肌酐>1.5倍正常上限或肌酐清除率≤45 mL/min），凝血（PT超过ULN ≥ 4秒或INR ≥ 1.7）。 7 无法停用任何禁用药物，包括治疗指数狭窄的CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4/5底物和已知的BSEP流出转运蛋白抑制剂。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:FGF401 用法用量:胶囊；规格10mg;口服，一天一次，每次120mg,用药时程：连续用药直至疾病进展。 2 中文通用名:FGF401 用法用量:胶囊；规格50mg;口服，一天一次，每次120mg,用药时程：连续用药直至疾病进展。 3 中文通用名:FGF401 用法用量:胶囊；规格100mg;口服，一天一次，每次120mg,用药时程：连续用药直至疾病进展。 4 中文通用名:PDR001 用法用量:注射剂；规格100mg；静脉给药，每三周一次，固定剂量300mg。直至疾病进展。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期部分：DLT的发生率。 在第1周期内（21天） 安全性指标 2 II期部分：至进展时间（TTP）（第1组和第2组） 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 3 II期部分：总缓解率（第3组） 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性：AE/SAE的发生率和严重程度，包括实验室检查值、生命体征和心电图的变化 从治疗开始到治疗停药后30天 安全性指标 2 I期部分和II期部分:最佳总体缓解 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 3 I期部分和II期部分（ 第1, 2组): 总缓解率 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 4 I期部分和II期部分:疾病控制率 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 5 I期部分：至进展时间 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 6 I期部分和II期部分:总生存率 从治疗开始日期到因任何原因死亡日期 有效性指标 7 II期部分（第3组）：无进展生存期 每两周期，从基线期评估至首次发生疾病进展或停药 有效性指标 8 FGF401的血浆浓度及PK参数 （Cmax、Cmin、AUCinf、AUClast、AUCtau和T1/2等） I期部分：第一周期第1、2、8、 9、 15天，第二周期第1、2天，第三周期第1天，第四周期第1天 II期部分：第一周期第1、2、8、15天，第二周期第1和2天，第三周期第1天到第六周期 有效性指标 9 安全性：AE/SAE的发生率和严重程度，包括实验室检查值、生命体征和心电图的变化 从FGF401治疗开始到治疗停药后30天, 从PDR001 治疗开始到治疗停止后150天 安全性指标 10 PDR001联合应用FGF401部分：PDR001 的血浆浓度、Cmax、Cmin、AUCinf、AUClast、AUCtau和T1/2 I期部分：第一周期第1、8、5 天， 第二周期第1天，第三周期第1/15天， 第四、五、六 周期第一天，治疗停止和150天随访期； II期部分：第一、二、三、四、五、六 周期第1天，治疗停止和150天随访期 有效性指标 11 PDR001联合应用FGF401部分: 评估PDR001的免疫原性 第一、二、三、四、五、六 周期第1天，治疗停止和150天随访期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	樊嘉	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601669720	Email	fan.jia@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	樊嘉	中国	上海市	上海市
2	中国人民解放军第81医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
3	Universitaetsklinikum Essen gGmbH	Novartis Pharmaceuticals	德国	NA	Essen
4	Universitaetsklinikum Heidelberg	Novartis Pharmaceuticals	德国	NA	Heidelberg
5	Klinik der Universitaet Wuerzburg	Novartis Pharmaceuticals	德国	NA	Würzburg
6	Kliniken der Med. Hochschule Hannover	Novartis Pharmaceuticals	德国	NA	Hannover
7	Hospital Vall D Hebron	Novartis Pharmaceuticals	西班牙	Cataluna	Barcelona
8	Hospital Clinic l Provincial De Barcelona	Novartis Pharmaceuticals	西班牙	Catalunya	Barcelona
9	Hospital Ramon Y Cajal	Novartis Pharmaceuticals	西班牙	Madrid	Madrid
10	lnstitut Univ.du Cancer Toulouse-Oncopole	Novartis Pharmaceuticals	法国	NA	Toulouse
11	CHRU de Lille-H？pital Claude Huriez	Novartis Pharmaceuticals	法国	Nord	LILLE
12	CHRU de Montpellier - H？pital Saint Eloi	Novartis Pharmaceuticals	法国	NA	Montpellier
13	H？pital Saint André	Novartis Pharmaceuticals	法国	NA	Bordeaux
14	Centre Eugène Marquis	Novartis Pharmaceuticals	法国	NA	Rennes
15	Prince of Wales Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国香港	香港	香港
16	Queen Mary Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国香港	香港	香港
17	A.O.Univ.Policl.di Modena Univ.Studi Modena e R.Emilia	Novartis Pharmaceuticals	意大利	MO	Modena
18	Ospedale San Raffaele IRCCS S.r.l.	Novartis Pharmaceuticals	意大利	MI	Milano
19	ASST Grande Osp. Metropolitano A.O. Niguarda Ca' Granda	Novartis Pharmaceuticals	意大利	MI	Milano
20	National Cancer Center Hospital	Novartis Pharmaceuticals	日本	Tokyo	Chuo-ku
21	Kindai University Hospital	ovartis Pharmaceuticals	日本	Osaka	OsakaSayama
22	Asan Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	韩国	NA	Seoul
23	Samsung Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	韩国	NA	Seoul
24	Seoul National University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	韩国	NA	Seoul
25	National Cancer Centre	Novartis Pharmaceuticals	新加坡	Singapore	Singapore
26	National Taiwan Univ. Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国台湾	台湾	台北
27	National Cheng Kung University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国台湾	台湾	台南
28	Massachusetts General Hospital	Novartis Pharmaceuticals	美国	MA	Boston
29	University of California at Los Angeles	Novartis Pharmaceuticals	美国	CA	Santa Monica
30	University of Texas/MD Anderson Cancer Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	TX	Houston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院	修改后同意	2016-12-20
2	中国人民解放军第81医院	同意	2016-12-26
3	复旦大学附属中山医院	同意	2018-03-26
4	中国人民解放军第81医院	同意	2018-05-07

已完成

目标入组人数	国内: 5 ； 国际: 168 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 172 ；
实际入组总人数	国内: 1  ； 国际: 172 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-11-20；     国际：2014-12-29；
第一例受试者入组日期	国内：2018-03-22；     国际：2015-05-26；
试验完成日期	国内：2018-07-08；     国际：2019-05-30；