广州QAW039片III期临床试验-重度哮喘患者附加QAW039 治疗52周的有效性和安全性

登记号	CTR20170586	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2017-06-26
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Catalent Germany Schorndorf GmbH/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20170586
相关登记号	暂无
药物名称	QAW039 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	重度哮喘
试验专业题目	52周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估重度哮喘患者经现有治疗仍未控制附加QAW039治疗的有效性和安全性
试验通俗题目	重度哮喘患者附加QAW039 治疗52周的有效性和安全性
试验方案编号	CQAW039A2307; V03	方案最新版本号	V03
版本日期:	2017-02-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号中国人寿金融中心5层	联系人邮编	100004

在接受哮喘标准治疗的重度哮喘合并高嗜酸性粒细胞计数 （≥250细胞/μl）患者中或在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中，显示在52周治疗阶段结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂的有效性（检测中重度哮喘加重的发生率）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 必须在进行任何评估包括调整任何哮喘药物之前，在访视1时或之前14天之内获得书面知情同意书和同意（如果适用）。 2 年龄≥12岁的男性和女性患者（或 ≥ 卫生行政部门和/或伦理委员会/机构审查委员会批准允许的年龄下限） 3 患者必须在访视1之前，已经诊断哮喘至少24个月（根据GINA 2016）。 4 患者在访视1之前已接受如下治疗至少3个月： 中或高剂量ICS+长效β受体激动剂（LABA），或中或高剂量ICS+白三烯受体拮抗剂（LTRA），或中或高剂量ICS+茶碱，或中或高剂量ICS+长效毒蕈碱受体拮抗剂 （LAMA），或中或高剂量ICS+LABA+LAMA，或中或高剂量ICS+LABA+ LTRA，或 中或高剂量ICS+LABA +茶碱 加或不加口服糖皮质激素维持剂量的治疗。这些药物剂量必须在访视1之前至少稳定4周。中和高剂量 ICS定义参见 GINA 2016（附录 7 包括按照GINA 2016吸入性糖皮质激素的估计等效量）。 5 患者年龄≥18岁，在访视1和访视101时，停用支气管扩张药后，患者FEV1占正常预计值的≤80%。患者年龄为12至 6 在访视1， ACQ评分≥1.5，提示哮喘未充分控制。 7 访视1之前12个月之内具有2次或以上哮喘加重史，加重时需要：全身性糖皮质激素治疗（片剂，悬液或注射剂）。住院（定义为在医院内住院或在其他同等机构急救室留观＞24小时。注意：对于接受维持OCS的受试者，治疗加重使用的OCS剂量必须至少增加2倍或以上。第2次加重必须在第1次加重结束后至少7天开始。研究者必须采用适当的方式确保患者加重病史的准确性（即在访视1病历记录的患者加重病史、药房记录、住院记录或图表检查记录均可被接受）。 8 获得至少下列一项支持的哮喘临床诊断：随机化之前给予400μg沙丁胺醇（或等效剂量）后大约10 到15 分钟FEV1增加≥12%和≥200ml。可逆性试验期间不允许使用储雾装置。所有患者均须在访视1进行一次可逆性试验。如果在访视1时未显示可逆性，可采用下列历史信息：在访视1之前2年之内根据ATS/ERS指南（ATS/ERS 2005）进行的可逆性试验的书面证据。如基于历史可逆性证据评估患者具有入选资格，必须保存一份附有肺量计检测图形打印报告原件的复印件。或在访视101或之前2年内气道高反应性（AHR）试验结果阳性的书面证据。注意：如果在访视1未显示可逆性，则可在访视101时重复进行可逆性试验。
排除标准	1 在入组5个半衰期内，或直到预期药效作用恢复至基线30天之内，以较长者为准，使用了其他研究药物。 2 患者参与另一项QAW039试验（即，患者接受研究药物[活性（QAW039），安慰剂或其他]。 3 具有对于研究药物任何成分或与QAW039有关的药物发生超敏反应的病史。 4 根据研究者的判断，患者具有有临床意义的ECG异常例如（但不限于）持续性心室性心动过速，或有临床意义的二度或三度AV阻滞（无起搏器）。 5 患者具有长QT综合征家族史或已知具有尖端扭转型室性心动过速家族史。 6 患者在访视1或访视101时静息 QTcF（Fridericia）≥450 msec（男性）或≥460 msec（女性）。 7 患者在接受任何已知延长QT间期的药物或其他试剂。 8 除皮肤局部基底细胞癌以外，患者任何器官具有恶性肿瘤病史，不论是否接受过治疗，也不论是否具有转移癌局部复发证据。 9 妊娠或哺乳（泌乳）女性，其中妊娠定义为受孕后并直到妊娠终止，并经hCG实验室检查结果阳性确认的女性。 10 具有生育潜力的女性，定义为所有在生理学上能够妊娠的女性，除非她们在研究治疗期间采用高效避孕方法。 11 患者在访视1之前6个月内吸过烟或吸入过任何物质（除哮喘药物外），或具有大于10包年的吸烟史（注：10包年=1包/天x10年，或1/2包/天x20年）。 12 患者在访视1之前6周内发生过哮喘发作/加重，需要全身性糖皮质激素治疗、住院或急救室抢救。如果患者在筛选期间发生哮喘发作/加重，需要全身性糖皮质激素治疗、住院或急救室抢救，可在该次加重恢复后6周，再次对患者筛选。 13 患者在访视1的4周之内发生过呼吸道感染或哮喘加重。患者如在筛选期间发生呼吸道感染或哮喘加重，可在呼吸道感染或哮喘加重恢复后4周再次筛选患者 14 患者具有研究者认为会干扰研究评估或参与研究最佳条件的任何呼吸道慢性病症。 15 患者具有非哮喘慢性肺部疾病史，包括（但不限于）慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、（可以允许不具有临床意义的支气管扩张，前提是具有近期[访视101之前3个月之内]的CT扫描证据）、结节病、间质性肺病、囊性纤维化和结核病。 16 患者具有未获得控制的糖尿病，在访视1实验室检测时HbA1c 试验结果≥8% 17 患者在访视1实验室检测时具有临床意义的实验室异常值，包括（但不限于）：白细胞计数＜2500细胞/μl；AST或ALT＞2.0X ULN或总胆红素＞1.3X ULN；肾小球滤过率估计值（eGFR）＜55 mL/分钟/1.73 m2（根据肾病研究中的饮食改良（MDRD方程）或Bedside Schwartz方程） 18 根据研究者的判断，患者具有有临床意义的病症例如（但不限于）不稳定性缺血性心脏病、NYHA Ⅲ/Ⅳ类左心室衰竭、心律失常、未控制的高血压、脑血管疾病、神经退化性疾病、或其他神经性疾病、未获得控制的甲状腺功能减退和亢进和其他自身免疫性疾病、低钾血症、高肾上腺素状态或眼科疾病，或者患者具有可能损害患者安全性或依从性，干扰研究评估或妨碍完成的医学状况。 19 患者在访视1的12个月内具有心肌梗塞病史。 20 患者有严重的合并疾病包括但不限于神经退化性疾病，类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病。 21 患者访视1之前12个月之内有酒精或药物滥用史。 22 患者体重＜30 kg。 23 如患者在接受方案中表5-3中所列类别的任何药物，应被排除，除非他们符合方案中表5-3中规定的标准。 24 如患者在接受方案中表5-1所列药物，应被排除，除非药物在规定时段内达到稳定，并且指定条件获得满足。 25 患者在访视1前3个月之内开始了免疫治疗，或脱敏疗法治疗过敏，或预期维持剂量在研究期间。 26 患者已知有不遵从医嘱史，或不能够或不愿意填写患者电子日志，或不能够或不愿意使用eDiary装置记录电子峰流量，或不能在导入期间显示良好的eDiary依从性（定义为eDiary依从性＞75%）。 27 不能够遵循所有研究要求，并在治疗导入期间显示不具有良好的医嘱依从性（依从率＞=80% ） 28 研究者认为，患者具有任何使患者不能够理解该项研究性质、范围和可能后果的医学或心理学状况。 29 患者具有不能吞咽药片的历史。 30 患者在访视101 的6个月之内接受过甲氨蝶呤、金盐、醋竹桃霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤或任何实验性抗炎治疗。 31 患者在访视101的12个月内定期使用口服或全身性糖皮质激素治疗非哮喘疾病，或在1个月之内使用任何关节内或短效，肌内糖皮质激素，或在3个月之内使用肌内，长效糖皮质激素。 32 患者具有肝病史，或当前在接受肝病治疗，包括但不限于急慢性肝炎、硬化或肝衰竭。 33 患者具有免疫缺陷疾病或乙型肝炎或丙型肝炎病史。 34 患者在使用每天＞20 mg辛伐他汀，＞40 mg阿伐他汀，＞40 mg普伐他汀或＞2 mg匹伐他汀。研究期间将允许使用剂量小于等于这些剂量的他汀以及其他他汀。 35 患者在接受任何他汀治疗，访视1时CK 水平＞2xUL 36 患者在使用利福平、丙磺舒、利托那韦和丙戊酸（即，阻断几个重要的QAW039消除通路的药物[大范围的UGT抑制和/或OAT3，OATP1B3，MXR和 P-gp抑制]）。 37 不允许直接与该项研究管理有关联的任何个体作为研究受试者。 38 不允许研究工作人员家庭成员参与该项研究。 39 乳糖或牛奶过敏史。 40 除哮喘之外，患者有其他可导致嗜酸性粒细胞升高疾病的病史（例如，嗜酸性粒细胞增多综合症、变应性肉芽肿性血管炎、嗜酸性粒细胞性食管炎）。在访视1之前6个月内已知有寄生虫感染的患者也要排除。 41 年龄12 到

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:QAW039片 用法用量:片剂；规格150mg,一天一次，每次150mg用药过程：连续用药52周。低剂量组 2 中文通用名:QAW039片 用法用量:片剂；规格450mg,一天一次，每次450mg用药过程：连续用药52周。高剂量组
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:QAW039安慰剂 用法用量:片剂；规格0mg,一天一次，用药过程：连续用药52周。 2 中文通用名:QAW039安慰剂 用法用量:片剂；规格0mg,一天一次，用药过程：连续用药52周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在接受哮喘标准治疗的重度哮喘和高嗜酸性粒细胞计数（≥250细胞/μl）患者中，显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂对中重度哮喘加重发生率的有效性。 52周 有效性指标 2 在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中，显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂对中重度哮喘加重的发生率的有效性。 52周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在接受哮喘标准治疗的重度哮喘和高嗜酸性粒细胞计数（≥250细胞/μl）患者中：显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在哮喘生命质量问卷（AQLQ+12）评分相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 2 在接受哮喘标准治疗的重度哮喘和高嗜酸性粒细胞计数（≥250细胞/μl）患者中：显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在哮喘控制问卷-5（ACQ-5）评分相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 3 在接受哮喘标准治疗的重度哮喘和高嗜酸性粒细胞计数（≥250细胞/μl）患者中:显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在给药前FEV1相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 4 在接受哮喘标准治疗的重度哮喘和高嗜酸性粒细胞计数（≥250细胞/μl）患者中：评估QAW039（150 mg和450 mg每日一次）相比安慰剂在不良事件、心电图（ECG）、生命体征、实验室检查和超敏反应等方面的安全性。 52周 安全性指标 5 在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中：显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在哮喘生命质量问卷（AQLQ+12）评分相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 6 在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中：显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在哮喘控制问卷-5（ACQ-5）评分相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 7 在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中：显示在52周疗程结束时至少一个QAW039（150 mg或450 mg每日一次）剂量水平相比安慰剂在给药前FEV1相对基线变化的有效性。 52周 有效性指标 8 在所有接受哮喘标准治疗的重度哮喘患者中：评估QAW039（150 mg和450 mg每日一次）相比安慰剂在不良事件、心电图（ECG）、生命体征、实验室检查和超敏反应等方面的安全性。 52周 安全性指标

1	姓名	钟南山	学位	博士	职称	院士
	电话	020-83062865	Email	nanshan@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-沿江路151号
	邮编	510120	单位名称	广州医科大学附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广州医科大学附属第一医院	钟南山	中国	广东	广州
2	广州医科大学附属第一医院	李靖	中国	天津	天津
3	沈阳军区总医院	陈萍	中国	辽宁	沈阳
4	中国人民解放军成都军区总医院	陈章	中国	四川	成都
5	河北医科大学第二医院	阎锡新	中国	河北	石家庄
6	海南省人民医院	黄奕江	中国	海南	海南
7	中国人民解放军第三军医大学第二附属医院	王长征	中国	重庆	重庆
8	吉林大学第一医院	彭丽萍	中国	吉林	长春
9	西安交通大学第一附属医院	杨岚	中国	陕西	西安
10	南昌大学第一附属医院	温桂兰	中国	江西	南昌
11	上海市肺科医院	刘锦铭	中国	上海	上海
12	南京市第一医院	谷伟	中国	江苏	南京
13	华中科技大学同济医学院附属同济医院	赵建平	中国	湖北	武汉
14	中山大学孙逸仙纪念医院	江山平	中国	广东	广州
15	中国医科大学附属盛京医院	赵立	中国	辽宁	沈阳
16	浙江省人民医院	严建平	中国	浙江	杭州
17	东南大学附属中大医院	朱晓莉	中国	江苏	南京
18	首都医科大学附属友谊医院	刘晓霞	中国	北京	北京
19	上海长海医院	白冲	中国	上海	上海
20	中国人民解放军总医院第一附属医院	佘丹阳	中国	北京	北京
21	郑州大学第一附属医院	程哲	中国	河南	郑州
22	clinical research of Gastonia	Novartis pharamaceuticals	美国	North Carolina	Gastonia

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-03-04
2	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-05-08

已完成

目标入组人数	国内: 150 ； 国际: 846 ；
已入组人数	国内: 60 ； 国际: 894 ；
实际入组总人数	国内: 60  ； 国际: 894 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-07-10；     国际：2015-12-11；
第一例受试者入组日期	国内：2017-09-19；     国际：2016-01-08；
试验完成日期	国内：2019-11-04；     国际：2019-11-04；