上海RAD001II期临床试验-RAD001联合依西美坦治疗绝经后晚期乳腺癌的II期试验

登记号	CTR20170589	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2017-06-22
申请人名称	Novartis Pharma Schweiz AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20170589
相关登记号	CTR20160035；CTR20130852；CTR20130851；CTR20130850；CTR20130849；CTR20130847；CTR20130846； CTR20130845
药物名称	RAD001
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的进展期激素受体阳性、HER2-阴性的绝经后女性乳腺癌患者。
试验专业题目	RAD001联合依西美坦治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的雌激素受体阳性、HER-2阴性绝经后乳腺癌的II期试验
试验通俗题目	RAD001联合依西美坦治疗绝经后晚期乳腺癌的II期试验
试验方案编号	CRAD001Y2202; V01	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号	暂无
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

试验目的是评价RAD001加依西美坦在来曲唑或阿那曲唑治疗下疾病复发或进展的雌激素受体阳性， HER2阴性 晚期乳腺癌的中国绝经后妇女中的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 患有局部晚期、复发性或转移性乳腺癌的妇女（18周岁或以上）。局部晚期乳腺癌必须不适合接受手术或放疗治愈性治疗 2 组织学或细胞学证实的雌激素受体阳性（ER＋）乳腺癌 3 绝经后女性。绝经后状态定义为以下任一：既往经双侧卵巢切除术；或年龄 ≥ 60；或年龄 40 mIU/mL和雌二醇 4 既往NSAI（非甾体类芳香化酶抑制剂，来曲唑或阿那曲唑）治疗下疾病复发或进展：在来曲唑或阿那曲唑辅助治疗期间或治疗结束后一年（12个月）内疾病复发；既往来曲唑或阿那曲唑治疗晚期疾病期间或治疗结束后一个月（30天）内疾病进展 5 在入组前最后的全身性治疗期间或治疗后复发或进展的放射学或客观证据 6 患者与随机前的既往治疗有关的任何不良事件（除了脱发之外）必须已经恢复至1级 7 按照RECIST1.1标准，患者必须有可测量疾病或没有可测量病变的情况下，有不可测量的溶骨性或混合型（溶骨性+成骨性）骨病变 8 患者能够吞咽并且不会吐出口服药物 9 患者必须在筛选访视时满足下列实验室检查值要求：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL；INR ≤ 2 ；血清肌酐≤1.5×ULN；总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（对于已知具有Gilbert综合征的患者为≤3 × ULN）；AST≤2.5×ULN，但对于肝转移患者，只有当AST≤5.0×ULN时才能入组；ALT≤2.5×ULN，但对于肝转移患者，只有当ALT≤5.0×ULN时才能入组；空腹血清胆固醇≤300 mg/dl或7.75 mmol/L，并且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 × ULN。如果这些阈值中的一个或全部两个都被超出，只有在开始他汀类药物治疗后且满足上述实验室值之后，患者才能被入组 10 患者的WHO体能状态评分≤2 11 必须在进行任何研究筛选的程序前获得书面签署的知情同意书
排除标准	1 由当地实验室检查（IHC 3＋染色或原位杂交阳性），基于最近的检查，确定HER2过表达。注：IHC 2＋的患者必须具有阴性的原位杂交检查结果 2 患者接受过1线以上的化疗方案治疗晚期乳腺癌 3 患者存在有症状的内脏疾病并且适合化疗 4 患者只有除了溶骨性或混合型（溶骨性+成骨性）骨转移之外的其他不可测量的病变（即胸腔积液、腹水等） 5 既往接受过依西美坦、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂治疗 6 已知对mTOR抑制剂——如西罗莫司（雷帕霉素）过敏 7 有其它原发性恶性肿瘤史的患者，除外非黑色素瘤皮肤癌和宫颈/子宫/乳房原位癌无病状态≥3年的患者 8 入组研究前4周内接受过放疗，但不包括局部姑息性放疗（用于止痛目的）或在骨折风险下用于溶骨性病灶，并在当前研究登记前至少2周时已经结束。患者必须已经从放疗毒性中恢复 9 当前正在接受任何激素替换治疗，除非在当前研究登记前已经终止 10 疾病累及中枢神经系统（CNS），除非符合以下所有标准:既往治疗（包括放疗和/或手术）在距离开始研究治疗前至少4周已完成; 根据临床检查及脑部影像学检查（MRI或CT），患者在筛选时CNS 病灶的临床情况稳定，未经治疗或者在治疗后至少4周没有疾病进展的证据。在筛选期间不得使用类固醇治疗脑转移 11 患者在参加研究时接受免疫抑制剂伴随治疗或长期使用皮质激素，不包括外用、吸入喷雾剂、滴眼液或局部注射 12 双侧弥漫性淋巴管癌病 13 肺功能严重受损，定义为肺活量和DLCO是正常预测值的50%或以下，和/或在室内空气中静息下的O2饱和度为88%或以下 14 患者有严重肝脏疾病，诸如肝硬化、失代偿性肝病和急性或当前活动性肝炎（即可以计量的HBV-DNA和/或阳性的HbsAg、可以计量的HCV-RNA） 15 已知有HIV血清阳性史的患者。基线时不需要进行HIV感染的筛查 16 活跃性、出血体质或正在接受口服抗维生素K药物治疗（不包括低剂量华法林、LMWH（低分子量肝素）和阿司匹林或等同物，只要INR≤2） 17 可能会显著改变研究药物吸收的胃肠道（GI）功能损伤或GI疾病 18 经适当治疗但仍未控制的糖尿病，定义是HbA1c>7%。已知有空腹血糖受损或糖尿病病史的患者可以入选，但是在整个试验期间必须监测其血糖和抗糖尿病治疗，必要时进行调整 19 上消化道活动性溃疡 20 任何重度和/或难以控制的医学状况如：不稳定型心绞痛，有症状的充血性心衰，随机前≤6个月曾发生心肌梗塞，严重 不受控的心律失常；活动性或不受控的严重感染 21 患者在当前研究登记前最后两周内的任何时间段内，持续接受已知的CYP3A同工酶的强效抑制剂或诱导剂（利福布丁、利福平、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦、泰利霉素）至少7天 22 在开始使用研究药物之前1周内曾接受或者在研究期间需要接受减毒活疫苗。患者还应避免与其他接受了减毒活疫苗的人密切接触。减毒活疫苗包括鼻流感、麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎、BCG、黄热病、水痘和Ty21a伤寒疫苗 23 有不依从医疗方案的既往史 24 不愿或不能依从研究方案的患者 25 患者目前正在参加或是在给药前1个月内参加了使用研究药物的任何临床研究的

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂，口服给药，每日10mg（2×5mg），用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 2 中文通用名:RAD001 用法用量:片剂，口服给药，每日10mg（2×5mg），用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 3 中文通用名:RAD001 用法用量:剂型：片剂规格：5mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：10mg（2×5mg）用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 4 中文通用名:RAD001 用法用量:剂型：片剂规格：5mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：10mg（2×5mg）用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 5 中文通用名:RAD001 用法用量:剂型：片剂规格：5mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：10mg（2×5mg）用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 6 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 7 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 8 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 9 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 10 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 11 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 12 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，口服给药，每日10mg（2×5mg），用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 2 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂，口服给药，每日10mg（2×5mg），用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 3 中文通用名:安慰剂 用法用量:剂型：片剂规格：5mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：10mg（2×5mg）用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 4 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 5 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 6 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 7 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 8 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 9 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题 10 中文通用名:依西美坦片 用法用量:剂型：片剂规格：25mg/片给药途径：口服给药用药频次：每日一次剂量：每次25mg用药时程：直到疾病进展，出现不可耐受的毒性，在研究者或患者的决定下终止治疗，死亡，失访，撤销同意，方案偏离，申办方终止研究，或技术问题

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 （根据当地评价结果按RECIST 1.1评估） 随机日后每8周进行，直至PD（±7天）；主要分析的数据截止日之后，将每12周或按临床指征进行评价，直至PD（±7天） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价两个治疗组中由盲态独立评估委员会（BIRC）确定的PFS 随机日后每8周进行，直至PD（±7天）；主要分析的数据截止日之后，将每12周或按临床指征进行评价，直至PD（±7天） 有效性指标 2 评价两个治疗组中的总生存期 每12周一次 有效性指标 3 总体缓解率 随机日后每8周进行，直至PD（±7天）；主要分析的数据截止日之后，将每12周或按临床指征进行评价，直至PD（±7天） 有效性指标 4 临床获益率 随机日后每8周进行，直至PD（±7天）；主要分析的数据截止日之后，将每12周或按临床指征进行评价，直至PD（±7天） 有效性指标 5 两个治疗组中的达到缓解时间和缓解持续时间 随机日后每8周进行，直至PD（±7天）；主要分析的数据截止日之后，将每12周或按临床指征进行评价，直至PD（±7天） 有效性指标 6 发生ECOG体力状态恶化的时间 每8周进行 安全性指标 7 RAD001加依西美坦与安慰剂加依西美坦相比在所有患者中的安全性和耐受性特征 每8周进行 安全性指标 8 研究RAD001与依西美坦联合给药时的药代动力学（Cmin、C2h）特征 第1周期第4周 有效性指标+安全性指标 9 比较两个治疗组的依西美坦给药前浓度（Cmin）和给药后2小时浓度（C2h），并比较两个治疗组的雌二醇（E2）相对基线的变化 在筛选时（或第1天研究治疗前）和在周期1第4周 有效性指标+安全性指标

1	姓名	邵志敏,医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	021-64174774	Email	zhimingshao@yahoo.com	邮政地址	上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海	上海
2	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京	北京
3	天津医科大学肿瘤医院	佟仲生	中国	天津	天津
4	重庆医科大学附属第一医院	厉红元	中国	重庆	重庆
5	四川大学华西医院	罗婷	中国	四川	成都
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北	武汉
7	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北	武汉
8	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江	杭州
9	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
10	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东	广州
11	中山大学附属第二医院	刘强	中国	广东	广州
12	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	蔡莉	中国	黑龙江	哈尔滨
13	四川省人民医院	刘锦平	中国	四川	成都
14	青岛大学附属医院	王海波	中国	山东	青岛

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2017-03-27
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-04-14
3	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-05-10
4	天津肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-06-30
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-07-11
6	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-07-13
7	四川省人民医院	修改后同意	2017-07-18
8	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2017-07-19
9	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-03
10	四川省人民医院	同意	2017-08-22
11	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-08-23
12	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-31
13	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-09-14
14	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2017-09-20
15	中山大学孙逸仙纪念医院（中山大学附属第二医院）伦理委员会	同意	2017-10-26
16	四川大学华西医院伦理委员会	t	2017-12-08
17	中山大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-12-25
18	湖北省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-02-09
19	青岛大学附属医院医学伦理委员会	同意	2018-02-12
20	上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会	同意	2018-04-17
21	重庆医科大学附属第一医院伦理委员会	同意	2018-05-21

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 160 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-09-21；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；