北京SHR0302片II期临床试验-在中至重度活动性RA患者中评价SHR0302片的疗效及安全性

登记号	CTR20170943	试验状态	已完成
申请人联系人	沈扬	首次公示信息日期	2017-09-15
申请人名称	江苏恒瑞医药股份有限公司/ 上海恒瑞医药有限公司

登记号	CTR20170943
相关登记号	CTR20150872,CTR20200285,CTR20150251,CTR20160717,CTR20170453
药物名称	SHR0302片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	在中至重度活动性类风湿关节炎患者中评价SHR0302片的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期研究
试验通俗题目	在中至重度活动性RA患者中评价SHR0302片的疗效及安全性
试验方案编号	SHR0302-201	方案最新版本号	2.1
版本日期:	2019-03-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	沈扬	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号	13691050312
联系人Email	shenyang@hrglobe.cn	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区东方路800号宝安大厦19楼1903	联系人邮编	200122

评价SHR0302片在未使用过DMARDs、或使用过csDMARDs但疗效不佳或不耐受的中至重度活动性RA患者中单药治疗12周及24周的疗效及安全性并探索安全有效剂量；探索SHR0302片在未使用过DMARDs、或使用过csDMARDs但疗效不佳或不耐受的中至重度活动性RA患者中的PK特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时的年龄在18～70周岁（包括两端），男女不限。 2 根据美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）2010年RA分类标准诊断为RA，筛选时及随机时ACR功能分类I~III。 3 患有中至重度活动性RA，定义为筛选时及随机前基于68/66个关节计数，有≥6个压痛关节（TJC）及≥6个肿胀关节（SJC），且筛选时红细胞沉降率（ESR）＞28 mm/h或C反应蛋白（CRP）/超敏CRP（hsCRP）＞1.2倍正常值范围上限（ULN）。进行过重大手术治疗的关节以及筛选前2周内或随机前6周内关节内注射过皮质激素或透明质酸的关节不计算在TJC和SJC计数内。 4 未使用过任何改善病情抗风湿药，或使用过以下至少一种csDMARDs（甲氨蝶呤、氯喹、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、米诺环素、青霉胺、来氟米特、金诺芬或注射金制剂、艾拉莫德），但疗效不佳（用药时间≥3个月）或不耐受，且至随机前停止用药时间满足以下标准：甲氨蝶呤：≥3天 来氟米特：≥12周，或使用考来烯胺（消胆胺）消除药物至少11天，随机入组前消胆胺需至少停药6个小时 抗疟药（氯喹、羟氯喹）：≥10个月（但是，至随机前已稳定剂量使用≥12周且能够在试验期间保持剂量稳定的受试 者可以入选） 柳氮磺吡啶：≥5天 青霉胺：≥1天 米诺环素：≥5天 艾拉莫德：≥3天 金诺芬或注射金制剂：≥7天 5 筛选时体重指数[BMI=体重/身高平方（kg/m2）]≥18且＜35。 6 试验期间（签署知情同意书开始至最后一次给药28天）无生育计划，且愿采用非药物类避孕措施者。 7 理解研究程序和方法，自愿参加本试验，并书面签署知情同意书者。
排除标准	1 对研究药物或研究药物中的任何成份过敏。 2 使用了以下任何一种药物或治疗： 1）使用过JAK抑制剂类药物（如托法替尼、baricitinib）或参加过这些药物的临床试验者且使用了试验药物者。 2）t使用过生物制剂类改善病情抗风湿药阿那白滞素、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、阿巴西普、托珠单抗、利妥昔单抗等肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂、白细胞介素（IL）-l拮抗剂、IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激分子抑制剂等，或参加过这些药物的临床试验者且使用了试验药物者。 3）随机前4周内接受过任何肠外（肌肉或静脉注射）或关节内皮质激素类药物。 4）正在使用非甾体类抗炎药且至随机前4周剂量未稳定。 5）正在使用口服皮质激素类药物，每日剂量＞10 mg强的松（或等效剂量）或至随机前4周剂量未稳定。 6）t正在使用阿片类药物，每日剂量＞30 mg口服吗啡（或等效剂量）或至随机前5个药物半衰期时间（不少于7天）剂量未稳定。 7）正在使用对乙酰氨基酚，每日剂量＞2.6 g或至随机前5个药物半衰期时间（不少于7天）剂量未稳定。 3 8）随机前4周内接受过干扰素治疗（如罗扰素、甘乐能、Rebetron、Alferon-N、佩乐能、Avonex、倍泰龙、干复津、干扰素γ-1b、派罗欣、安达芬、迪恩安、福康泰等）。 9）随机前3个月内接种或暴露于活疫苗或减毒活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗或减毒活疫苗者。 10）t随机前6个月内有嗜酒[女性一天内饮酒的酒精量超过15 g（相当于啤酒450 mL，或葡萄酒150mL，或38°白酒50 mL，或高度白酒30 mL），男性超过25 g（相当于啤酒750mL，或葡萄酒250 mL，或38°白酒75 mL，或高度白酒50 mL），每周超过两次]或药物滥用史。 11）t随机前3个月内参加过任何药物或医疗器械的临床试验（含安慰剂组）且使用了试验药物或治疗者。 12）随机前4周内使用过CYP1B1及CYP3A4抑制剂或诱导剂类药物（包括处方药、非处方药、维生素及食物补充剂）。 13）随机前4周内使用过除以上药物外的其他已知具有较强的免疫抑制或免疫调节作用的药物（如帕夫林、雷公藤、霉酚酸酯、环孢菌素，他克莫司，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等）者。 14）正在使用除以上药物外的其他药物（包括处方药、非处方药、维生素及食物补充剂）且至随机前5个药物半衰期时间（不少于7天）剂量未稳定。 4 有以下任何一种疾病的病史或证据： 1）有除RA外的其他全身性炎症性疾病者（继发性Sj？gren’s综合征除外）包括但不局限于幼年性慢性关节炎、脊椎关节病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、活动性血管炎或痛风。 2）有费尔蒂综合征（Felty综合征）者。 3）t有淋巴增殖性疾病病史，或有可能是淋巴增殖性疾病的各种体征或症状。 4）有恶性肿瘤病史。 5）有反复发作的带状疱疹、播散性带状疱疹或播散性单纯疱疹病史者，或随机前2个月内有带状疱疹或单纯疱疹病史者。 6）结核（TB）或结核高危人群。 临床症状、放射学检查或实验室检查提示活动性TB，或 筛选前3年内有活动性TB病史者，或 筛选前3年以前有活动性结核病史，无记录证明已经正规治疗病情痊愈者，或 干扰素释放试验（IGRA）结核阳性者 5 7）免疫功能低下，研究者认为参加试验可能给受试者带来不可接受的风险者。 8）有严重的血液系统疾病（如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征）或任何可引起溶血或红细胞不稳定的疾病，如疟疾、溶血性贫血。 9）有严重慢性胃肠道疾病（如活动性或复发性消化道溃疡），或曾经接受过可能影响药物吸收的治疗者（如胃肠道手术）。 10）有精神或神经系统疾病，不愿意沟通或有语言障碍，不能充分理解和合作者。 11）随机前3个月内出现过失代偿性心力衰竭（纽约心脏病协会分级为III~IV级）、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、持续性且有临床意义的心律失常、进行过冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入术。 12）随机前3个月内参加献血且献血量≥400 mL，或接受输血者。 13）筛选前1个月内发生过需要进行全身治疗的病毒、细菌、真菌、寄生虫或分枝杆菌感染。 6 筛选时有符合下列标准的任何检查异常 1）血红蛋白＜9.0 g/dL（90.0 g/L）。 2）红细胞压积（HCT）＜30%。 3）总白细胞数＜3.0×109/L。 4）中性粒细胞数＜1.2×109/L。 5）血小板计数＜0.9倍正常值范围下限。 6）丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或总胆红素（T-BIL）＞1.5倍ULN。 7）肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算的估计的肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73 m2者。 8）乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒抗体、人免疫缺陷病毒抗体、梅毒抗体检查阳性者。 9）心电图检查QTc＞500 ms者。 10）研究者认为可能对本研究结果评价产生干扰的任何有临床意义的实验室或心电图检查异常值。 7 妊娠或哺乳期女性。 8 研究者认为存在任何可能影响本研究结果评价的其他因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SHR0302片 用法用量:片剂；1mg/片；口服给药；0.5mg，1.0mg，2.0mg，4mg组每天一次，每次4.5片，用药时程：24周 2 中文通用名:SHR0302片 用法用量:片剂；1mg/片；口服给药；0.5mg，1.0mg，2.0mg，4mg组每天一次，每次4.5片，用药时程：24周 3 中文通用名:SHR0302片 用法用量:片剂；1mg/片；口服给药；每天一次，每次4.5片，用药时程：24周 4 中文通用名:SHR0302片 用法用量:片剂；4mg/片；口服给药；每天一次，用药时程：24周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SHR0302模拟片 用法用量:片剂；模拟1mg/片；口服给药；每天一次，每次4.5片，用药时程：12周 2 中文通用名:SHR0302模拟片 用法用量:片剂；模拟1mg/片；口服给药；每天一次，每次4.5片，用药时程：12周 3 中文通用名:SHR0302模拟片 用法用量:片剂；模拟1mg/片；口服给药；每天一次，每次4.5片，用药时程：12周 4 中文通用名:SHR0302模拟片 用法用量:片剂；模拟4mg/片；口服给药；每天一次，用药时程：12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到20%改善（ACR20）的患者比例 给药12周后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到50%改善（ACR50）的患者比例 给药12周后 有效性指标 2 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到70%改善（ACR70）的患者比例 给药12周后 有效性指标 3 28个关节疾病活动度评分DAS28-3（CRP）＜2.6的患者比例。 给药12周后 有效性指标 4 健康状况评定量表（HAQ-DI）评分相对基线的变化。 给药12周后 有效性指标 5 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到20%改善（ACR20）的患者比例 给药24周后 有效性指标 6 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到50%改善（ACR50）的患者比例 给药24周后 有效性指标 7 美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到70%改善（ACR70）的患者比例 给药24周后 有效性指标 8 28个关节疾病活动度评分DAS28-3（CRP）＜2.6的患者比例。 给药24周后 有效性指标 9 健康状况评定量表（HAQ-DI）评分相对基线的变化。 给药24周后 有效性指标

1	姓名	曾小峰，医学学士	学位	医学学士	职称	主任医师
	电话	010-69158793	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-西城区大木仓胡同41号北京协和医院免疫内科
	邮编	100032	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验机构	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	北京医院	黄慈波	中国	北京市	北京市
3	中国人民解放军总医院	张江林	中国	北京市	北京市
4	首都医科大学宣武医院	李小霞	中国	北京市	北京市
5	浙江省立同德医院	鲁 盈	中国	浙江省	杭州市
6	广东省人民医院	张 晓	中国	广东省	广州市
7	广东省第二人民医院	李天旺	中国	广东省	广州市
8	苏州大学附属第一医院	武 剑	中国	江苏省	苏州市
9	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
10	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
11	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
12	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
13	天津医科大学总医院	魏 蔚	中国	天津市	天津市
14	哈尔滨医科大学附属第一医院	张志毅	中国	黑龙江省	哈尔滨市
15	哈尔滨医科大学附属第二医院	李 洋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
16	吉林大学中日联谊医院	毕黎琦	中国	吉林省	长春市
17	山西医科大学第二医院	王晓霞	中国	山西省	太原市
18	第四军医大学第一附属医院(西京医院)	吴振彪	中国	陕西省	西安市
19	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
20	第四军医大学唐都医院	张 岩	中国	陕西省	西安市
21	四川大学华西医院	谢其冰	中国	四川省	成都市
22	广西医科大学第一附属医院	赵 铖	中国	广西壮族自治区	南宁市
23	中南大学湘雅医院	左晓霞	中国	湖南省	长沙市
24	武汉协和医院（华中科技大学同济医学院附属协和医院）	黄安斌	中国	湖北省	武汉市
25	中南大学湘雅二医院	黄向阳	中国	湖南省	长沙市
26	第二军医大学附属长海医院	赵东宝	中国	上海市	上海市
27	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市
28	南京大学医学院附属鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
29	河北省人民医院	张风肖	中国	河北省	石家庄市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2017-07-12
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-08-01
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-08-10
4	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-04-12

已完成

目标入组人数	国内: 170 ；
已入组人数	国内: 194 ；
实际入组总人数	国内: 194  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-11-24；
第一例受试者入组日期	国内：2017-12-18；
试验完成日期	国内：2020-09-11；