上海NMS-03305293胶囊I期临床试验-NMS-03305293在选定晚期/转移性实体瘤成人患者中的I期剂量递增研究

登记号	CTR20212544	试验状态	进行中
申请人联系人	孙睿	首次公示信息日期	2021-11-01
申请人名称	Nerviano Medical Sciences S.r.l./ NerPharMa S.r.l./ 缔脉生物医药科技（上海）有限公司

登记号	CTR20212544
相关登记号	暂无
药物名称	NMS-03305293胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	选定晚期/转移性实体瘤
试验专业题目	NMS-03305293在选定晚期/转移性实体瘤成人患者中的I期剂量递增研究
试验通俗题目	NMS-03305293在选定晚期/转移性实体瘤成人患者中的I期剂量递增研究
试验方案编号	PARPA-293-001	方案最新版本号	3.1
版本日期:	2020-07-20	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	孙睿	联系人座机	021-50900085	联系人手机号	18627787210
联系人Email	rui.sun@dmedglobal.com	联系人邮政地址	湖北省-武汉市-武汉市东湖开发区高新大道药监二路生命AI中心B栋11层	联系人邮编	430000

主要目的: 确定选定的中国晚期/转移性实体瘤成人患者连续21天（每4周为1周期）口服单药NMS-03305293的最大耐受剂量（MTD）（如果低于美国/欧盟人群中确定的MTD）以及推荐的II期剂量（RP2D）。 次要目的: 确定NMS-03305293在中国患者中的安全性和耐受性；评价NMS-03305293在中国患者血浆和尿液中的药代动力学；记录NMS-03305293在中国患者中的任何抗肿瘤活性初步证据 。 探索性目的: 在中国患者中评价外周血中生殖系BRCA1和BRCA2突变状态，探索与临床结局的潜在相关性; 分别探索CA-125和CA 19-9变化作为抗肿瘤活性替代指标在中国卵巢癌和胰腺癌患者中的应用。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 (1-15条为剂量递增和扩展部分的入选标准)组织学确诊为局部晚期/转移性HER2阴性乳腺癌、上皮性卵巢癌、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或胰腺癌的患者。剂量递增部分入组时无BRCA1或BRCA2突变状态方面的要求，但将尝试招募有害/致病性BRCA携带者。 2 患者必须在标准治疗后出现符合RECIST 1.1定义的疾病进展或不适合接受标准治疗。CRPC患者入组研究时的疾病进展定义为满足以下3个标准中的1个或多个（根据PCWG2）：PSA进展定义为至少有3次PSA水平的测定值升高，每次测定之间的间隔≥1周。筛选访视时的PSA值应≥2.0 ng/mL（μg/L）。如果第3次PSA值小于第2次PSA值，则必须重复进行第4次PSA测量，如果该值大于第2次PSA值，则必须将其视为疾病进展;RECIST 1.1定义的软组织/内脏疾病进展；骨疾病进展，定义为骨扫描发现存在2个或以上新病灶. 3 男女不限，年龄≥18岁的患者。 4 ECOG体能状态（PS）≤2 . 5 预期寿命至少为3个月。 6 签署IEC或IRB批准的知情同意书并注明日期。 7 自第1周期第1天前完成既往癌症治疗（如果是亚硝基脲、丝裂霉素C和多柔比星脂质体，至少已完成6周）起，必须至少经过4周，或在无毒性的情况下至少经过5个半衰期。 8 如果不符合铂类药物难治性疾病的标准，则允许使用既往铂类药物治疗（见排除标准3）. 9 剂量递增部分允许既往接受过PARP抑制剂治疗，剂量扩展部分的2个队列要求既往接受过PARP抑制剂治疗（既往接受过PARP抑制剂治疗的HER2阴性乳腺癌和上皮性卵巢癌）。剂量扩展研究部分入组的其他患者队列不允许既往接受过PARP抑制剂治疗。 10 既往任何抗癌治疗的所有急性毒性反应（不包括脱发）消退至NCI CTC（第5.0版）≤1级或入选标准11中定义的基线实验室检查值。 11 满足要求的基线实验室检查值：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1,500/mm3 (≥ 1.5 × 10^9/L) ；血小板（PLT）≥ 100,000/mm3 (≥ 100 × 10^9/L) ；血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率> 60 mL/min ；总血清胆红素≤1.5×ULN，除非认为异常是Gilbert’s综合征所致；肝转氨酶（AST/ALT）≤2.5×ULN，如果存在肝转移，则≤5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；（无肝和/或骨转移）；如果是有生育能力的女性，应进行妊娠试验，开始治疗7天内妊娠试验结果呈阴性； 12 所有患者在入组前必须同意接受血液生殖系BRCA1和BRCA2检测。将在申办方选择的中心实验室进行试验。剂量递增和剂量扩展期，必须获得专门血样用于中心生殖系BRCA分析。 13 患者必须采取有效的避孕措施或禁欲。有生育能力的女性患者必须同意在治疗期间和终止研究治疗后90天内采取有效的避孕措施或禁欲。男性患者必须手术绝育或必须同意在治疗期间和终止研究治疗后90天内采取有效的避孕措施或禁欲。 14 能够吞咽完整形态的胶囊（不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。 15 愿意并能够遵从计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究指示或程序。 16 (16-19条为扩展部分的特定入选标准)患者必须携带经申办方选择的中心实验室证实的有害/致病性生殖系BRCA1或BRCA2突变。 17 根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECIST）评估结果具有可测量病灶的患者，可能有不可测量病灶的CRPC患者除外。 18 患者必须接受过以下既往治疗： nHER2阴性乳腺癌：局部晚期和/或转移性疾病的既往化疗方案不超过3种（既往激素治疗或靶向抗癌治疗无限制）。在辅助治疗/新辅助治疗或转移背景中，如果无禁忌症，至少1线以紫杉烷或蒽环类药物为基础的化疗。如果为HR（激素受体）阳性，至少接受过1线既往内分泌治疗。n上皮性卵巢癌：局部晚期/转移性疾病的既往治疗方案不超过4种，包括至少1线含铂化疗。nCRPC：既往治疗方案不超过4种；必须接受过至少1种既往NHA（例如阿比特龙或恩杂鲁胺）和紫杉烷治疗。必须正在使用GnRH类似物进行雄激素去势治疗或进行睾丸切除术（即，手术或药物去势）。 n胰腺癌：既往治疗方案不超过2种。 n患者可能接受过既往放疗（不视为治疗方案）。 19 已控制的无症状CNS受累（过去4周内保持稳定）的患者有资格参加研究。如果患者正在服用非酶诱导抗癫痫药物（非EIAED），允许进行癫痫发作预防性治疗。
排除标准	1 目前入组另一项治疗性临床试验。 2 既往恶性肿瘤，但以下任何一种情况除外： n既往BRCA相关癌症，目前无既往原位癌或非黑色素瘤皮肤癌证据即可 n入组前≥5年诊断为癌症并接受明确治疗，无后续复发证据 3 存在既往铂类药物治疗暴露且铂类药物治疗期间存在疾病进展证据的患者（难治性疾病）以及在既往辅助或新辅助铂类药物治疗末次给药后6个月内疾病复发的患者。 4 剂量扩展部分应排除既往接受过PARP抑制剂治疗的患者，但既往接受过PARP抑制剂治疗的HER2阴性乳腺癌患者队列和既往接受过PARP抑制剂治疗的上皮性卵巢癌患者队列除外。 5 症状性脑部转移或软脑膜受累患者。仅剂量递增部分排除已知无症状脑部转移或软脑膜受累患者。 6 第1周期第1天前28天内接受过全身免疫调节剂治疗（如泼尼松当量剂量 > 10 mg/天的皮质类固醇、环孢素和他克莫司）或放疗。 7 骨髓或干细胞移植的既往高剂量化疗。 8 治疗前4周内接受过大手术，诊断性手术除外。 9 既往6个月内出现以下任何一项的患者：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心脏衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成。 10 妊娠或哺乳期女性。 11 已知活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括HIV阳性）。 12 活动性胃肠疾病（例如，记录的胃肠溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或可能影响药物吸收的其他综合征。 13 QTc间期≥480毫秒或有尖端扭转型室速风险因素（如心脏衰竭、未控制的低血钾症、长QT综合征家族史）或接受已知可延长QT/QTc间期合并用药（不能用其他治疗替代）的患者。 14 接受已知为CYP2D6和CYP2C19敏感性底物的合并用药，无法用其他治疗替代的患者。 15 可能增加与参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰对研究结果的解释，并且研究者认为可能使患者不适合入组本研究，或研究者和/或申办方认为可能损害方案目的的其他重度急性或慢性医学或精神疾病（包括癫痫症病史）或实验室检查结果异常。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NMS-03305293胶囊 英文通用名:NMS-03305293Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10mg、7粒/瓶。 用法用量:中国剂量递增部分计划采用低于美国和欧盟正在进行的FIH剂量递增部分已试验的最高安全剂量1到2个剂量水平（DL）的剂量作为起始剂量。剂量范围为从中国确定的起始剂量到美国和欧盟研究确定的MTD，除非在中国患者中确定的MTD低于美国/欧盟研究确定的MTD剂量水平。 用药时程:21日一疗程，每日1次口服。基于安全性和PK数据，给药频率或变更为每日2次口服。 2 中文通用名:NMS-03305293胶囊 英文通用名:NMS-03305293Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg、7粒/瓶。 用法用量:中国剂量递增部分计划采用低于美国和欧盟正在进行的FIH剂量递增部分已试验的最高安全剂量1到2个剂量水平（DL）的剂量作为起始剂量。剂量范围为从中国确定的起始剂量到美国和欧盟研究确定的MTD，除非在中国患者中确定的MTD低于美国/欧盟研究确定的MTD剂量水平。 用药时程:21日一疗程，每日1次口服。基于安全性和PK数据，给药频率或变更为每日2次口服。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 中国患者中的药物相关剂量限制性毒性（DLT） 21天 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 按照类型、严重程度（采用NCI CTCAE第5.0版分级）、AE和实验室检查结果异常的持续时间以及第1周期和后续周期中AE与研究治疗的关系，描述NMS-03305293在中国患者中的总体安全性特征 临床试验开始到试验结束 安全性指标 2 中国患者口服给药后NMS-03305293的血浆药代动力学特征（Cmax、AUC和其他适当参数，如适用） 第1、2治疗周期 有效性指标+安全性指标 3 NMS-03305293在中国患者中的肾清除率和尿液中原型的排泄分数 第1个治疗周期 有效性指标+安全性指标 4 采用RECIST 1.1版测量中国患者的肿瘤客观缓解（OR）。针对前列腺癌患者，将根据RECIST 1.1版/PCWG3评价具有可测量病灶患者的缓解状况，并通过PCWG3标准评估所有患者的PSA 临床试验开始到试验结束 有效性指标+安全性指标 5 中国患者的无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）和至PSA进展时间（前列腺癌） 临床试验开始到试验结束 有效性指标+安全性指标 6 探索性终点：中国患者中BRCA1和BRCA2的生殖系突变状态检测 基线时 有效性指标+安全性指标 7 探索性终点：在NMS-03305293治疗期间，中国卵巢癌患者血浆CA-125水平和胰腺癌患者血浆CA 19-9水平分别相对基线的变化 临床试验开始到试验结束 有效性指标+安全性指标

1	姓名	胡夕春	学位	医学博士	职称	教授
	电话	18017312175	Email	xchu2009@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
2	复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海市	上海市
3	天津市肿瘤医院	史业辉	中国	天津市	天津市
4	重庆市肿瘤医院	李咏生	中国	重庆市	重庆市
5	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano	Silvia Damian	意大利	Milano	Milano
6	Centro Ricerche Cliniche di Verona Srl	Michele Milella	意大利	Verona	Verona
7	Istituto Oncologico Veneto IRCCS	PierFranco Conte	意大利	Padova	Padova
8	MD Anderson Cancer Center	Siqing Fu	美国	Texas	Houston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-04-29
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-17

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 40 ； 国际: 100 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 27 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-01-17；     国际：2019-11-14；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2019-11-25；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；