北京Upadacitinib（ABT-494片）15mgIII期临床试验-csDMARDs应答不足的中重度RA患者中对ABT-494和安慰剂治疗进行比较的研究

登记号	CTR20170970	试验状态	已完成
申请人联系人	汤村	首次公示信息日期	2017-12-04
申请人名称	AbbVie Inc./ 艾伯维医药贸易（上海）有限公司

登记号	CTR20170970
相关登记号	CTR20170490
药物名称	Upadacitinib（ABT-494片）15mg
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中度至重度活动性类风湿关节炎
试验专业题目	评价Upadacitinib（ABT-494）治疗对csDMARDs应答不足的中重度RA受试者的随机、双盲、安慰剂、对照、3 期研究
试验通俗题目	csDMARDs应答不足的中重度RA患者中对ABT-494和安慰剂治疗进行比较的研究
试验方案编号	M15-557；版本3	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2018-10-17	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	汤村	联系人座机	021-62631346	联系人手机号
联系人Email	rachel.tang@abbvie.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市石门一路288号兴业太古汇2座29	联系人邮编	200041

这是一项3期多中心研究，包括两个阶段。第1阶段是12周的随机、双盲、平行、安慰剂对照阶段，目的是在接受稳定剂量csDMARDs治疗且对csDMARDs应答不足的中度至重度活动性RA受试者中评估upadacitinib(ABT-494)相对于安慰剂在改善RA体征和症状方面的安全性和疗效。第2阶段是52周的开放标签扩展阶段，旨在评估upadacitinib (ABT-494)在已完成第1阶段治疗的RA受试者中的长期安全性、耐受性和疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 成年男性或女性，年满18 岁。 2 RA 诊断≥3 个月，符合2010 年ACR/EULAR 分类标准。 3 受试者在研究药物首次给药前，已接受csDMARD 治疗≥3 个月，且剂量稳定≥4 周。● 受试者必须使用以下至少一种药物治疗失败（无效）：MTX、柳氮磺吡啶或来氟米特。 ● 只有使用羟氯喹和/或氯喹疗效不佳且使用MTX、柳氮磺吡啶或来氟米特治疗失败（无效或无法耐受）的受试者才有资格入选本研究。 ● 以下是所允许的csDMARD 治疗（在研究药物首次给药前，剂量稳定≥4 周）：口服或胃肠外MTX（15-25 mg/周；经全量滴定后对≥12.5 mg/周剂量不耐受的受试者， 可≥10 mg/周；如果MTX 与另一种csDMARD 联合用药，则无需使用最低MTX 剂量。对于中国和韩国受试者：10-25 mg/周；或经全量滴定后不耐受≥10 mg/周剂量的受试者，可使用≥7.5 mg/周），柳氮磺吡啶（≤3000 mg/天），羟氯喹（≤400 mg/ 天），氯喹（≤250 mg/天）以及来氟米特（≤20 mg/天）。 ● 允许最多联合使用两种csDMARD 背景治疗，但MTX 和来氟米特联用除外。 4 受试者同时满足以下两条疾病活动度标准： a. 筛选和基线访视时，≥6 个肿胀关节（基于66 个关节计数）和≥6 个压痛关节（基于68 个关节计数）；和 b. 筛选访视时hsCRP≥正常值上限（中心实验室）。 5 在第一次接受研究药物之前，受试者必须维持NSAID 和对乙酰氨基酚/扑热息痛的稳定剂量≥1 周；为了维持稳定的医疗状态，允许接受稳定剂量的口服皮质类固醇激素（等效剂量泼尼松≤10 mg/天）或吸入皮质激素，但是必须在研究药物首次给药前维持稳定剂量≥4 周。 6 受试者必须在研究药物首次给药前至少1 周停用所有强效阿片类药物和给药前至少4 周停用口服传统中药。 7 女性受试者必须为绝经后受试者，或者接受了永久性节育手术，或者育龄期妇女必须在研究第1 天至研究药物末次给药后至少30 天使用至少一种研究方案指定的避孕方法。 8 育龄期妇女在筛选时的血清妊娠试验结果不得呈阳性，并且在研究药物首次给药前的基线访视时尿妊娠试验结果必须呈阴性。注释：在筛选时有临界血清妊娠试验结果的受试者必须在≥3 天后再次接受血清妊娠试验，以确认继续不存在阳性结果。 非育龄期妇女（或绝经后妇女，或如上所述接受过永久性节育手术的妇女）在筛选时不需要接受妊娠试验。 9 如果男性受试者处于性活跃期且有具备生育能力的女性性伴侣，那么他必须同意从研究第1 天至研究药物末次给药后30 天期间使用研究方案指定的避孕方法。 10 在启动任何筛选或研究规定操作前，受试者必须自愿签署由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书并注明日期。 11 可纳入既往暴露于至多一种bDMARD 的受试者（最高达受试者总数的n20％）。 具体来说，在入组之前：na. 暴露于bDMARD（ 12 受试者必须在研究药物首剂给药前停止使用bDMARD 治疗。
排除标准	1 既往曾接受过任何Janus 激酶（JAK）抑制剂治疗（包括但不限于托法替尼、baricitinib 和filgotinib）。 2 受试者既往曾接受过bDMARD 治疗。根据研究者的判断，认为对bDMARD 应答不足（缺乏疗效）的受试者。 3 17岁之前既往患有过任何关节炎疾病或当前诊断为除RA 之外的炎性关节疾病（包括但不限于痛风、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎[包括强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎]、反应性关节炎、混合性结缔组织疾病、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、纤维肌痛[当前有活动性症状]）。允许有继发性干燥综合征的当前诊断。 4 既往患有过可能会影响研究评估的慢性疼痛性疾病。 5 在研究药物首次给药前8 周内接受过关节内、肌肉注射、静脉注射、触发点或压痛点、囊内、或腱鞘内皮质激素治疗。 6 在研究药物首次给药前30 天或药物的5 个半衰期内（以较长者为准）接受过任何研究药物治疗，或目前参与了另一项临床研究。 7 需要使用任何不允许使用的药物（包括在研究药物首次给药前4 周内以及整个研究期间使用中药）。 8 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间或研究药物末次给药后约30 天内怀孕的女性受试者。 9 计划在研究期间或研究药物末次给药后约30 天内做父亲或捐献精子的男性。 10 根据研究者的临床评估，认为导致受试者不适合成为本研究候选者的任何活动性、慢性或复发性病毒感染。 11 甲型肝炎病毒免疫球蛋白M（HAV-IgM）的检测结果呈阳性；乙型肝炎表面抗原（HBs Ag） 阳性（+），或针对乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）呈阳性（+）的受试者，HBV 脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶链反应（PCR）的定性检查具有可检测的灵敏度（仅适用于中国大陆的乙型肝炎表面抗体阳性[+]受试者）；或者在任何具有抗HCV 抗体（HCV Ab）的受试者中可检测到HCV 核糖核酸（RNA）、梅毒抗体或HIV 抗体（HIV Ab）呈阳性。 12 存在症状性带状疱疹感染史（研究药物首次给药前12 周内）、复发性或播散性（即使仅发生过一次）带状疱疹或播散性（即使仅发生过一次）单纯疱疹感染史。 13 受试者具有活动性TB 或符合TB 相关的其他排除标准。 14 自筛选期至研究结束期间全身使用细胞色素P450（CYP3A）的已知强效抑制剂或强效CYP3A 诱导剂。 15 在研究药物首次给药前 16 恶性肿瘤史，但已成功治疗的NMSC 或局限性宫颈原位癌除外。 17 过去6 个月内具有显著临床意义（依据研究者的判断）的药物或酒精滥用史。 18 有胃肠穿孔（阑尾炎或穿刺伤除外）和憩室炎病史或根据研究者的判定有显著的胃肠穿孔增加的风险。 19 可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征。 20 受试者以前曾接受过器官移植。 21 研究者认为，具有可能影响受试者参与本研究或使受试者不再适合作为候选者接受研究药物的临床显著医学病症（包括但不限于具有临床显著的心脏、肝脏、神经、呼吸、血液、胃肠道、肾脏或精神疾病）或任何其他原因。 22 活动性感染，需要在研究药物首次给药前30 天内接受注射用抗感染药治疗，或需要在研究药物首次给药前14 天内接受口服抗感染药治疗。 23 对研究药物成分（及其辅料）和/或其他同类产品有过敏反应或者显著过敏性疾病病史 24 在研究药物首次给药前的筛选期内，实验室检查值符合以下标准： ● 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2×ULN； ● 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2×ULN； ● 根据简化的4 变量肾脏病膳食改良（MDRD）公式估计的肾小球滤过率 25 有任何以下心血管疾病病史： ● 中度至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III 或IV 级）； ● 近期（过去的6 个月内）脑血管意外、心肌梗死、冠状动脉支架植入术；● 不可控制的高血压（定义为已证实持续性收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg）； ● 或根据研究者的意见，任何可能对受试者参与本研究方案带来风险的其他状态。 26 临床相关或显著心电图异常，包括使用Fridericia 校正公式校正心率的心电图QT 间期（QTcF）>500 msec 27 在本研究的最初12 周内计划接受任何（择期）手术的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Upadacitinib（ABT-494片）15mg 用法用量:片剂;规格：15mg;口服，每日一次。每次15mg，用药时程：连续用药最长达64周 2 中文通用名:Upadacitinib（ABT-494片）15mg 英文通用名:Upadacitinib（ABT-494tablet） 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:15mg 用法用量:口服，每日一次，每次15mg 用药时程:连续用药最长达64周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Upadacitinib(ABT-494片)安慰剂 用法用量:片剂;规格：安慰剂;口服，每日一次。每次1片；用药时程：连续用药最长达12周。 2 中文通用名:Upadacitinib(ABT-494片)安慰剂 英文通用名:PlaceboforUpadacitinib(ABT-494Tablet) 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:安慰剂 用法用量:口服，每日一次，每次1片 用药时程:连续用药，最长达12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第1阶段的主要终点是第12周时达到ACR20应答的受试者比例。 第12周 有效性指标 2 不良事件 （AE） 监测、体格检查、生命体征测量、心电图 （ECG） 和临床实验室检查 整个研究持续期间 安全性指标 3 upadacitinib口服清除率（CL/F）和分布容积（V/F）的群体中心值和个体的经验贝叶斯估计值。 第1、2、4、8 和12周/提前中止 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疾病活动评分（DAS）28（C-反应蛋白[CRP]）相对于基线的变化 第12周 有效性指标 2 HAQ-DI 相对于基线的变化 第12周 有效性指标 3 SF-36的躯体健康评分（PCS）相对于基线的变化 第12周 有效性指标 4 达到低疾病活动度（LDA）的受试者比例，LDA定义为疾病活动度评分（DAS）28（C-反应蛋白[CRP]）≤3.2 第12周 有效性指标 5 基于DAS28（CRP）标准，达到临床缓解（CR）的受试者比例 第12周 有效性指标 6 基于CDAI≤10达到LDA的受试者比例 第12周 有效性指标 7 ACR50应答率 第12周 有效性指标 8 ACR70应答率 第12周 有效性指标 9 ACR20应答率 第1周 有效性指标 10 ACR应答的各个组成变量相对于基线的变化 基线至第64周 有效性指标 11 ACR20/50/70应答率 直到第64周 有效性指标 12 DAS28（CRP）和DAS28（红细胞沉降率[ESR]）相对于基线的变化 直到第64周 有效性指标 13 CDAI 和 SDAI 相对于基线的变化 直到第64周 有效性指标 14 晨僵相对于基线的变化 直到第64周 有效性指标 15 HAQ-DI 相对于基线的变化达到MCID（定义为HAQ-DI相对于基线的变化≤–0.22）的受试者比例 直到第64周 有效性指标 16 HAQ-DI相对于基线的变化达到MCID（定义为HAQ-DI相对于基线的变化≤–0.3）的受试者比例 直到第64周 有效性指标 17 基于DAS28（CRP）、DAS28（ESR）、SDAI 和 CDAI标准，达到LDA或CR的受试者比例 直到第64周 有效性指标 18 ACR/EULAR布尔缓解 直到第64周 有效性指标 19 EQ-5D-5L相对于基线的变化 直到第48周 有效性指标 20 SF-36相对于基线的变化 直到第48周 有效性指标 21 慢性病治疗功能评估—疲劳量表（FACIT-F）评分相对于基线的变化 直到第48周 有效性指标 22 类风湿关节炎的工作不稳定性评分（RA-WIS）相对于基线的变化 直到第48周 有效性指标

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-69159950	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市东城区帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学宣武医院	李小霞	中国	北京市	北京市
3	复旦大学附属中山医院	姜林娣	中国	上海市	上海市
4	上海长海医院	赵东宝	中国	上海市	上海市
5	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
6	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川省	成都市
7	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
8	新疆自治区人民医院	武丽君	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
9	厦门大学附属第一医院	石桂秀	中国	福建省	厦门市
10	江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)	张缪佳	中国	江苏省	南京市
11	济宁市第一人民医院	赵建宏	中国	山东省	济宁市
12	山西医科大学第二医院	王晓霞	中国	山西省	太原市
13	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
14	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南省	株洲市
15	中南大学湘雅二医院	李芬	中国	湖南省	长沙市
16	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	萍乡市
17	汕头大学医学院第一附属医院	肖征宇	中国	广东省	汕头市
18	西安交通大学医学院第一附属医院	何岚	中国	陕西省	西安市
19	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古自治区	包头市
20	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津市	天津市
21	昆明医科大学第一附属医院	徐健	中国	云南省	昆明市
22	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
23	常州市第一人民医院	吴敏	中国	江苏省	常州市
24	Fundacao Faculdade	Ricardo de Toledo	巴西	Sao Paulo	Sao Jose do Rio Preto
25	CEPIC - Centro Paulista de	Cristiano Zerbini	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
26	LMK Sevicos Medicos S/S	Mauro Keiserman	巴西	Rio Grande do Sul	Porto Alegre
27	CETI – Centro de Estudos	Sebastiao Radominski	巴西	Paraná	Curitiba
28	Parana Medical Research	Andréa Mangili	巴西	Paraná	Maringa
29	Santa Casa de Belo Horizonte	Mariana de Souza	巴西	Minas Gerais	Belo Horizonte
30	Kyung Hee University Medical Center	Seung Jae Hong	韩国	Gyeonggi-do	Seoul
31	Kyungpook National University Hospital	Young Mo Kang	韩国	North Gyeongsang	Daegu
32	Asan Medical Center	Chang Keun Lee	韩国	Gyeonggi-do	Seoul
33	Seoul National University Hospital	Eunyoung Lee	韩国	Gyeonggi-do	Seoul
34	Inha University Hospital	Won Park	韩国	Gyeonggi-do	Incheon
35	St. Vincent’s Hospital	YunJung Park	韩国	Gyeonggi-do	Suwon
36	Borame Medical Center	Kichul Shin	韩国	Gyeonggi-do	Seoul
37	Ajou University Hospital	Chang-Hee Suh	韩国	Gyeonggi-do	Suwon
38	Hanyang University Seoul Hospital	Dae Hyun Yoo	韩国	Gyeonggi-do	Seoul

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	株洲市中心医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-03-27
2	天津医科大学总医院药物伦理委员会	同意	2017-06-01
3	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2017-06-15
4	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-07-04
5	山西医科大学第一医院伦理委员会	同意	2017-07-05
6	上海长海医院伦理委员会	同意	2017-07-17
7	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会	t	2017-07-25
8	昆明医科大学第一附属医院伦理委员会	同意	2017-07-26
9	安徽省立医院临床试验伦理委员会	同意	2017-08-14
10	首都医科大学宣武医院伦理委员会	同意	2017-08-16
11	中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2017-08-17
12	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-08-23
13	山西医科大学第二医院伦理委员会	同意	2017-08-28
14	厦门大学附属第一医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-09-06
15	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2017-09-07
16	西安交通大学第一附属医院路伦理委员会	同意	2017-09-07
17	中南大学湘雅二医院伦理委员会	同意	2017-09-15
18	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2017-09-27
19	新疆维吾尔自治区人民医院药物临川试验伦理委员会	同意	2017-10-08
20	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-11-02
21	济宁市第一人民医院医学伦理委员会	同意	2017-11-15
22	蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会	同意	2017-11-15
23	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-11-15
24	九江市第一人民医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-11-15
25	萍乡市人民医院伦理委员会	同意	2017-11-24
26	汕头大学医学院第一附属医院伦理委员会	同意	2017-11-30
27	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-12-05
28	常州市第一人民医院伦理委员会	同意	2018-03-23
29	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-06-10
30	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-16
31	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-03-12

已完成

目标入组人数	国内: 222 ； 国际: 322 ；
已入组人数	国内: 228 ； 国际: 338 ；
实际入组总人数	国内: 228  ； 国际: 338 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-12-29；     国际：2017-12-29；
第一例受试者入组日期	国内：2018-01-25；     国际：2018-01-25；
试验完成日期	国内：2020-07-30；     国际：2020-09-03；