北京注射用普那布林浓溶液II期临床试验-普那布林预防重度中性粒细胞减少症的国际多中心II期研究

登记号	CTR20171050	试验状态	已完成
申请人联系人	吴艳平	首次公示信息日期	2017-12-22
申请人名称	BeyondSpring Pharmaceuticals, Inc./ Pharmaceutics International Incorporated (Pii)/ 大连万春布林医药有限公司

登记号	CTR20171050
相关登记号	CTR20182252,CTR20171049,CTR20180713
药物名称	注射用普那布林浓溶液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	化药引起的重度中性粒细胞减少症
试验专业题目	在接受TAC骨髓抑制化学疗法的乳腺癌患者中,评价普那布林对比培非格司亭的重度中性粒细胞减少症持续时间
试验通俗题目	普那布林预防重度中性粒细胞减少症的国际多中心II期研究
试验方案编号	BPI-2358-106(方案修正案：4.0)	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2018-03-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	吴艳平	联系人座机	0411-87566008	联系人手机号	13998546956
联系人Email	yanping.wu@beyondspringpharma.com	联系人邮政地址	辽宁省-大连市-经济技术开发区双D港双D四街19	联系人邮编	116620

根据药代动力学（PK）/药效学（PD）分析，确定III期推荐剂量（RP3D）

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时至少18岁的女性 2 主治肿瘤研究者认为其是至少能接受4周期TAC（多西他赛，阿霉素和环磷酰胺）化疗的人选 3 有望接受辅助或新辅助TAC的患者需要符合以下所有标准：活检确诊的早期（I期和II期）及III期乳腺癌，I期、II期或III期，和在诊断或手术程序（活检、乳房肿瘤切除术、乳房切除术）后60天内和既往无化疗 4 需要进行癌症的病理学确证 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分 6 预期寿命≥3个月 7 在研究药物给药前14天内，中心实验室提供了如下实验室结果：ANC ≥ 1.5×1000000000/L，不依赖于生长因子支持；血红蛋白≥9g/dL，不依赖于输血或生长因子支持；使用Cockcroft-Gault等式计算的肌酐清除率（CLcr）≥60 mL/min；血清总胆红素 ≤ 正常范围上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN（如果碱性磷酸酶 >2.5×ULN，则≤1.5×ULN） 8 中心实验室结果显示凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN 9 筛选时妊娠试验为阴性的有生育能力的女性。有生育能力的女性被定义为既往未行子宫切除术或过去12个月有任何月经证据的性成熟女性。但如果是既往化疗、抗雌激素药物或卵巢抑制剂导致女性停经12个月或以上，则认为其仍有生育能力：有生育能力的女性（即有月经周期的女性）在首次研究药物给药前24小时的尿妊娠试验必须为阴性（尿妊娠试验阳性将通过血清妊娠试验确认）；有生育能力的性活跃女性入组研究后必须同意在研究期间以及末次研究药物给药后3个月采用两种可接受的避孕方法。有效的避孕法包括（a）宫内节育器+一种屏障避孕法；（b）稳定剂量激素避孕至少3个月（例如口服、注射、植入、经皮）+一种屏障避孕法；（c）两种屏障避孕法。有效的屏障避孕法包括男用或女用避孕套、避孕隔膜和杀精剂（含有杀死精子的化学物质的膏或凝胶）；或者（d）输精管切除的伴侣
排除标准	1 有髓性白血病、脊髓发育不良综合征或伴发镰状细胞病的病史 2 在研究药物首次给药14天内及研究期间使用CYP3A4、CYP2D6或P糖蛋白（P-gp）强抑制剂和诱导剂 3 研究药物首次给药前2周内接受过研究性药物或肿瘤疫苗；患者必须已经从既往治疗的毒性中恢复且没有>1级不良事件通用术语标准（CTCAE）（v4.03）治疗中出现的不良事件（TEAE） 4 正在接受任何伴随抗癌治疗（包括伴随抗HER2/neu药物，例如曲妥珠单抗（Herceptin）、曲妥珠单抗-Emtansine偶联物（TDM-1，Kadcyla）、帕妥珠单抗（Perjeta）、拉帕替尼（Tykerb）） 5 既往接受过骨髓或干细胞移植 6 研究药物首次给药前72小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗 7 研究药物首次给药前4周内接受过伴随或既往放射疗法 8 长期使用非格司亭、培非格司亭或任何生物等效药物（生物类似药物）治疗重度慢性中性粒细胞减少症或其他慢性中性粒细胞减少症综合症 9 存在任何严重或未得到控制的疾病，包括但不限于：未得到控制的糖尿病，持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，不稳定心绞痛，未得到控制的心律失常，未得到控制的动脉血栓形成，症状性肺栓塞，以及限制依从研究要求的精神病，或研究者认为可能妨碍患者进行研究治疗的任何其他情况 10 存在如方案所述，可能会妨碍TAC化疗安全给药的既往阿霉素（>240 mg/m2）或蒽环霉素的显著暴露 11 重大心血管病史：存在使患者不能接受4周期阿霉素的心室功能不全；首剂研究药物给药前1年内（1年内含最多18天的窗口期）的心肌梗塞或缺血性心脏病史；未得到控制的心律失常；先天性QT延长史；与活动性缺血性心脏病一致的心电图（ECG）结果；纽约心脏协会III或IV级心脏病；未得到控制的高血压：尽管使用抗高血压药物，血压持续>150mmHg（收缩压）和>100mmHg（舒张压） 12 存在出血性腹泻、炎症性肠病或未得到控制的活动性消化性溃疡病病史。（可以接受与雷尼替丁或其同类药物和/或奥美拉唑或其同类药物的伴随治疗）。有肠梗阻或其他已知易患肠梗阻或慢性肠动力不足的重大胃肠道疾病病史 13 需要积极治疗的任何其他活动性恶性肿瘤 14 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性 15 需要抗病毒治疗的活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染，或可检出乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的患者；有乙型肝炎表面抗体（抗-HBs抗体）但未检出HBsAg不能排除患者参与研究。需要治疗的丙型肝炎感染（丙型肝炎抗体反应性）也排除患者参与研究 16 妊娠或哺乳期女性患者 17 使用预防性抗生素 18 不愿意或不能依从方案中要求的程序 19 对任何研究药物有过敏史

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天，化疗完成后≥30min以10mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组 2 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天，化疗完成后≥30min以20mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。高剂量组 3 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于供剂量选择研究的第2组，每个周期第1天，化疗完成后≥30min以10mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组 4 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于供剂量选择的第3组和探索性安全性评估组的每个周期第1天，化疗完成后≥30min以20mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。中剂量组 5 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于供剂量选择研究第4组，每个周期第1天，化疗完成后≥30min以30mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。高剂量组 6 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；对于供剂量选择研究的第2组，每个周期第1天，化疗完成后≥30min以10mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射剂；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 2 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：DocetaxelInjection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以75mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 3 中文通用名:注射用盐酸多柔比星；英文名：DoxorubicinHydrochlorideforInjection 用法用量:注射剂；规格10mg/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以50mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期，但第2至4周期期间，研究者可自行决定不用多柔比星。 4 中文通用名:注射用环磷酰胺；英文名：CyclophosphamideforInjection；商品名称：安道生 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天以500mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 5 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射剂；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在探索性安全性评估组的第1组，每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以1.5mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组 6 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射剂；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在探索性安全性评估组的第2组，每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以3.0mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。中剂量组 7 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射剂；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在供剂量选择的第1组和探索性安全性评估组的第3组，每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6.0mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。高剂量组 8 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：DocetaxelInjection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以75mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 9 中文通用名:注射用盐酸多柔比星；英文名：DoxorubicinHydrochlorideforInjection 用法用量:注射剂；规格10mg/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以50mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期，但第2至4周期期间，研究者可自行决定不用多柔比星。 10 中文通用名:注射用环磷酰胺；英文名：CyclophosphamideforInjection；商品名称：安道生 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以500mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 11 中文通用名:培非格司亭注射液；英文名：pegfilgrastim;商品名：Neulasta 用法用量:注射剂；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在供剂量选择的第1组和探索性安全性评估组的第3组，每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6.0mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组 12 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：DocetaxelInjection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以75mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期. 13 中文通用名:注射用盐酸多柔比星；英文名：DoxorubicinHydrochlorideforInjection 用法用量:注射剂；规格10mg/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以50mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期，但第2至4周期期间，研究者可自行决定不用多柔比星。 14 中文通用名:注射用环磷酰胺；英文名：CyclophosphamideforInjection；商品名称：安道生 用法用量:注射液；规格200mg/支；静脉输注（IV）；在供剂量选择组和探索性安全性评估组的每个周期第1天以500mg/m2剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期.

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 重度中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）；n中性粒细胞计数;n血压 第1周期；n在筛选时和第1周期第1、2、6、7、8、9、10、15天；n从普那布林给药前15分钟开始持续至普那布林开始输注后约3小时，或从TAC输注结束后15分钟开始持续约3.25小时 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 普那布林和TAC的PK特性；SAE和AE的发生率、发生情况和严重程度；普那布林对比培非格司亭的全身耐受性；骨痛AUC；发生重度骨痛的患者比例 第1至第4周期 有效性指标+安全性指标 2 第8天4级中性粒细胞减少症的发生率；患者骨痛量表的平均骨痛评分；骨痛评分的变化；描述普那布林和TAC的群体PK特征 第1周期 有效性指标+安全性指标 3 AE/SAE的发生率、发生情况和严重程度；普那布林相比培非格司亭的安全性和耐受性 第1周期至第4周期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	肿瘤学博士	职称	主任医师
	电话	13701251865	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	辽宁省肿瘤医院辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
4	广州医科大学附属肿瘤医院	李洪胜	中国	广东省	广州市
5	吉林大学中日联谊医院	白元松	中国	吉林省	长春市
6	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
7	MI Kriviy Rih Oncology Dispensary	Nataliia Lymar	乌克兰	Dnipropetrovsk	Kryvyi Rih
8	MI Kriviy Rih Oncology Dispensary	Olena Babenko	乌克兰	Dnipropetrovsk	Kryvyi Rih
9	Kirovograd Oncology Dispansery	Andriy Gardashnikov	乌克兰	Kirovograd	Kirovograd
10	Kirovograd Oncology Dispansery	Denys Pylypenko	乌克兰	Kirovograd	Kirovograd
11	Ivano-Frankivsk National Medical University	Anna Kryzhanivska	乌克兰	Ivano-Frankivsk	Ivano-Frankivsk
12	Ivano-Frankivsk National Medical University	Liliia Shevchuk	乌克兰	Ivano-Frankivsk	Ivano-Frankivsk
13	Odessa Regional Clinical Hospital - Department of Thoracic Surgery	Oleksandr Berzoy	乌克兰	Odessa	Odessa
14	Odessa Regional Clinical Hospital - Department of Thoracic Surgery	Olena Tronina	乌克兰	Odessa	Odessa
15	Dnipropetrovsk City Multi-field Clinical Hospital	Igor Bondarenko	乌克兰	Dnipropetrovsk	Dnipropetrovsk
16	Dnipropetrovsk City Multi-field Clinical Hospital	Illya Balakin	乌克兰	Dnipropetrovsk	Dnipropetrovsk
17	V.T. Zaycev Institute of General and Urgent Surgery NAMS of Ukraine	Oleksandr Dudnichenko	乌克兰	Kharkiv	Kharkiv
18	MI Kriviy Rih Oncology Dispensary	HryhoriyKirovograd Regional Oncology Dispensary	乌克兰	Dnipropetrovsk	Kryvyi Rih

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-08-23
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-09-04
3	广州医科大学附属肿瘤医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-09-20
4	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-09-26
5	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2017-11-09
6	广州医科大学附属肿瘤医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-04-26
7	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-11
8	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-05-11
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-22
10	河北医科大学第四医院伦理委员会	同意	2018-05-24
11	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2018-06-04
12	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2018-06-22
13	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-06-26
14	河北医科大学第四医院伦理委员会	同意	2018-06-26

已完成

目标入组人数	国内: 48 ； 国际: 60 ；
已入组人数	国内: 96 ； 国际: 115 ；
实际入组总人数	国内: 96  ； 国际: 115 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-12-13；     国际：2017-11-30；
第一例受试者入组日期	国内：2017-12-13；     国际：2017-12-13；
试验完成日期	国内：2019-02-01；     国际：2019-02-01；