天津ABT-199片III期临床试验-ABT-199联合低剂量阿糖胞苷与低剂量阿糖胞苷进行比较的研究

登记号	CTR20171499	试验状态	进行中
申请人联系人	汤村	首次公示信息日期	2018-07-03
申请人名称	AbbVie Inc./ 艾伯维医药贸易（上海）有限公司

登记号	CTR20171499
相关登记号	暂无
药物名称	ABT-199片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	急性髓系白血病
试验专业题目	不适合接受强化化疗的AML初治受试者对ABT-199 联合LDAC与LDAC进行比较的安慰剂对照研究
试验通俗题目	ABT-199联合低剂量阿糖胞苷与低剂量阿糖胞苷进行比较的研究
试验方案编号	M16-043	方案最新版本号	方案7
版本日期:	2020-07-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	汤村	联系人座机	021-62631346	联系人手机号
联系人Email	rachel.tang@abbvie.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-石门一路288弄兴业太古汇二座29楼	联系人邮编	200041

评估与接受低剂量LDAC联合安慰剂治疗相比，AML初治受试者接受Venetoclax 联合LDAC 治疗是否能够改善总生存期。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在随机化之前的21天内符合以下标准的受试者将可入组该项研究：○ 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2-3。○ 存在以下心脏病史：需要接受治疗的充血性心力衰竭（CHF），或射血分数≤50%，或慢性稳定型心绞痛○ 肺一氧化碳弥散量（DLCO）≤65%或第一秒用力呼气量（FEV1）≤65%○ 肌酐清除率≥30 mL/分钟至＜45 ml/分钟○ 中度肝功能不全，总胆红素＞1.5 至≤3.0×正常值上限（ULN）○ 医生判断存在不宜接受常规强化化疗的其它合并症，在入组研究之前必须由研究医学监查员对其进行审核和批准。 2 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分必须为： 0-2（对于≥75 岁的受试者）或者0-3（对于18-74 岁的受试者） 3 受试者必须具有至少12 周的预期寿命。 4 受试者必须具有足够的肾功能，证实为肌酐清除率≥30mL/分钟（根据CockcroftGault 公式计算或采用24 小时尿样检测）。 5 受试者必须具有足够的肝功能，证实为：天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0×ULN*丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×ULN*胆红素≤1.5×ULN*○ 对于＜75 岁受试者，胆红素水平可以≤3.0×ULN* 除非认为是由于白血病器官受累所致。 6 女性受试者必须为绝经后妇女，定义为：年龄＞55 岁，停经12 个月或以上，无其它医学原因。年龄≤55 岁，停经12 个月或以上，无其它医学原因，且FSH 水平＞40IU/L。或接受过永久性节育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。或育龄期妇女（WOCBP）从研究第1 天开始至研究药物末次给药后180 天至少采用一种研究方案中规定的避孕方法。 7 性活跃的男性受试者必须同意从研究第1 天开始至研究药物末次给药后180 天采用研究方案中规定的避孕方法（第5.2.4 部分）。男性受试者必须同意从研究药物开始给药直至研究药物末次给药后至少180 天不得捐精。 8 育龄期妇女的以下妊娠检测结果必须为阴性：筛选时，于首次给予研究药物前14 天内采集血清样品，和如果距离血清妊娠检测结果超过7 天，则在第1 周第1 天给药前采集尿液样品；对于在筛选期的妊娠检测结果不确定的受试者，必须在之后≥3 天时进行一次血清妊娠检测以证实结果呈阴性。 9 在开始任何筛选或特定研究程序之前，受试者必须自愿签署由独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书，并注明日期。
排除标准	1 受试者既往接受过AML 的任何治疗，除了羟基脲（允许在研究治疗的第1 疗程期间使用）。注：允许针对骨髓增生异常综合征的既往治疗，使用阿糖胞苷除外。 2 受试者先前存在骨髓增殖性肿瘤（MPN），包括骨髓纤维化、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症或慢性髓性白血病（CML），伴或不伴BCR-ABL 突变。 3 患有急性早幼粒细胞白血病（APL）的受试者。 4 已知累及中枢神经系统（CNS）的AML 受试者。 5 已知感染HIV 的受试者（由于抗逆转录病毒药物和Venetoclax 之间可能存在药物-药物相互作用）。 6 已知乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染呈阳性的受试者。非活动性肝炎携带者或给予非禁用的抗病毒药物治疗后病毒性肝炎病毒滴度低的受试者不予排除。 7 在开始接受研究治疗之前的7 天内接受强效或中效CYP3A 诱导剂治疗的受试者。中国受试者从开始接受研究治疗前7 天至密集PK 血样采集结束（第1 疗程第10 天给药后24 小时）期间不得接受强效和/或中效CYP3A 抑制剂治疗。 8 开始给予研究治疗前3 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、酸橙（包括含酸橙的果酱）或杨桃的受试者。 9 试者表现为纽约心脏协会心血管残疾状态分级＞2 级。2 级定义为患者的心脏疾病在休息时无自觉症状，但普通体力活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。 10 受试者存在需要持续吸氧的慢性呼吸性疾病，或存在显著的肾脏、神经系统、精神病学、内分泌、代谢、免疫学、肝脏、心血管疾病病史，或存在研究者认为可能对受试者参加该项研究具有不良影响的其它任何医学疾病。 11 受试者存在吸收不良综合征，或能够影响肠道给药途径的其他疾病。 12 有证据表明，受试者存在需要接受治疗的其它具有临床意义且尚未得到控制的全身感染（病毒性、细菌性或真菌性）。 13 入组研究前受试者存在其它恶性肿瘤病史，但不包括：已充分治疗的宫颈原位癌或乳腺原位癌；皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌；先前的恶性肿瘤得以控制并行根治性手术切除（或采用其他方式治疗）。 14 受试者的白细胞计数>25×109 /L。（注：为了满足该条标准，允许受试者接受羟基脲或白细胞去除术治疗）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ABT-199片 用法用量:片剂；规格10mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。 2 中文通用名:ABT-199片 用法用量:片剂；规格50mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。 3 中文通用名:ABT-199片 用法用量:片剂；规格100mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格10mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。 2 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格50mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。 3 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格100mg；每天一次口服，每天单次从100mg开始；如果耐受良好，则每天增加剂量→100mg→200mg→400mg→600mg，然后以每天600mg的指定剂量持续服用。每次用药需大约240mL水送服，用药时间为早餐结束后或首次用餐后30分钟内。用药时程：受试者将持续接受治疗，直至出现有证据的疾病进展、出现不可接受的毒性、撤销同意书等其他中止标准。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期总生存期（OS）将被定义为从随机化之日至死亡日之间的天数。将在知晓的最后存活日期对尚未死亡的受试者进行删失。 至最后一例受试者入组后2年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 复合完全缓解率：根据AML 的目前IWG 标准，将计算达到完全缓解或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR+CRi）的受试者比例。对于接受随机分配但是没有进行IWG 规定疾病评估的受试者，将被认为是无缓解者进行CR+CRi 率的计算。 至最后一例受试者入组后2年 有效性指标 2 无事件生存期（EFS）：EFS 将被定义为从随机化之日至最早出现疾病进展、CR 或CRi 后复发、治疗失败或因任何原因而死亡之间的天数。如果没有出现特定事件，将在最后一次疾病评估之日对受试者进行删失。对于在随机化之后没有进行任何疾病评估的受试者，将在随机化之日对受试者的数据进行删失。 至最后一例受试者入组后2年 有效性指标 3 第2 疗程开始时的复合完全缓解率：根据AML 的修订IWG 标准，将计算第2 疗程开始时达到完全缓解或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR+CRi）的受试者比例。对于接受随机分配但是在开始第2 疗程之前没有进行IWG 规定疾病评估的受试者，将被认为是无缓解者。 至最后一例受试者入组后2年 有效性指标 4 患者报告结局：将采用线性混合效应回归模型对疲乏症状（采用PROMIS 癌症疲乏SF 7a 量表评估）和GHS/QoL（采用EORTC QLQ-C30 评估）进行评估，用于检测两个治疗组之间的差异。此外，还将采用PROMIS 癌症疲乏SF 7a、EORTC QLQ-C30 的其余子量表和项目和EQ-5D-5L进行探索性研究。 至最后一例受试者入组后2年 有效性指标

1	姓名	王建祥 硕士	学位	研究生硕士	职称	教授，主任医师
	电话	022-23909120	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）	王建祥	中国	天津市	天津市
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
3	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
4	南方医科大学南方医院	张钰	中国	广东省	广州市
5	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
6	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	吉林市
7	江苏省人民医院	陆化	中国	江苏省	南京市
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
9	四川大学华西医院	郭勇	中国	四川省	成都市
10	山东省立医院	王 欣	中国	山东省	济南市
11	河南省肿瘤医院	魏旭东	中国	河南省	郑州市
12	山东大学齐鲁医院	纪春岩	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-11-22
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-11-29
3	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2018-01-24
4	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2018-01-25
5	福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2018-02-03
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-02-06
7	山东大学齐鲁医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-03-03
8	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2018-03-16
9	南京医科大学第一附属医院伦理委员会	修改后同意	2018-05-16
10	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2018-05-21
11	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-09-27

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 13 ； 国际: 175 ；
已入组人数	国内: 15 ； 国际: 211 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-08-08；     国际：2017-05-23；
第一例受试者入组日期	国内：2018-08-14；     国际：2017-05-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；