北京甲苯磺酸多纳非尼片III期临床试验-多纳非尼片治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期临床试验

登记号	CTR20180191	试验状态	主动终止
申请人联系人	丁奇峰	首次公示信息日期	2018-03-02
申请人名称	苏州泽璟生物制药有限公司

登记号	CTR20180191
相关登记号	CTR20190363,CTR20160220,CTR20160184,CTR20160190,CTR20160482,CTR20170862,CTR20180478
药物名称	甲苯磺酸多纳非尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌
试验专业题目	评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性RAIR-DTC有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验
试验通俗题目	多纳非尼片治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期临床试验
试验方案编号	ZGDD3	方案最新版本号	V5.0
版本日期:	2020-08-17	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	丁奇峰	联系人座机	021-58382983	联系人手机号	15088699804
联系人Email	dingqf@zelgen.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-昆山市晨丰路209号	联系人邮编	215300

主要目的：根据实体瘤疗效评价第1.1版，在最佳支持治疗的基础上，比较甲苯磺酸多纳非尼片与安慰剂治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的无进展生存时间。 次要目的：比较甲苯磺酸多纳非尼片与安慰剂治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的总生存时间、疾病进展时间、疾病控制率、客观缓解率。监测比较甲苯磺酸多纳非尼片与安慰剂治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体水平的变化。评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的受试者生活质量评分的变化。评价甲苯磺酸多纳非尼片组揭盲后继续接受甲苯磺酸多纳非尼片治疗，从揭盲后直至出现疾病进展的PFS。评价安慰剂组揭盲后接受甲苯磺酸多纳非尼片治疗，从揭盲后直至出现疾病进展的PFS。评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁，性别不限； 2 局部晚期或转移性甲状腺癌； 3 经组织学或细胞学证实为分化型甲状腺癌：乳头状、滤泡状和Hurthle细胞，或低分化癌。 4 随机化前14个月内出现疾病进展； 5 根据RECIST V1.1，至少具有1处可测量病灶。必须通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）对病变进行测量； 6 RAI难治：清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（>30mIU/L）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌：①至少有一个可测量病灶在131I治疗或扫描中表现为不摄碘。②可测量病灶虽有碘摄取，但至少一个可测量病灶在上次131I治疗（剂量为3.7~7.4GBq或100~200mCi）后14个月内进展（经RECIST V1.1评价）。③放射性碘治疗累积131I剂量≥22GBq或600mCi。 7 不适合接受治疗性手术或放疗。 8 既往有脑转移病史的患者必须满足：已完成全脑放疗、立体定位放射手术或手术完全切除，在随机化前至少2周内已接受稳定剂量糖皮质激素治疗（最大剂量为每日16mg地塞米松或等效剂量），且在随机后可保持稳定剂量，未出现脑转移症状或硬膜下转移症状。 9 TSH抑制治疗耐受性较好，且TSH 10 随机化前14天内（检查前14天内未输血或血制品、未使用造血刺激因子、未输白蛋白或血制品），实验室检查必须满足：n①t血红蛋白（Hb）水平≥9.0g/dl；n②t中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/mm3；n③t血小板（PLT）计数≥100,000/mm3；n④t总胆红素（TBIL）水平≤1.5倍正常值上限（ULN）；n⑤t丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤2.5×ULN，如有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；n⑥t国际标准比值（INR）≤2；n⑦t血清肌酐（Cr）水平≤1.5×ULN；肌酐清除率>50ml/min。 11 ECOG PS评分为0-2分。 12 预期生存期≥12周。 13 女性患者必须满足：n①t绝经（定义为至少1年内无月经），或者n②t已行手术绝育，或者n③t具有生育能力，但必须满足：随机化前7天内进行的妊娠检查必须为阴性，而且同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少28天），而且不得哺乳； 14 男性患者必须同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少28天）。 15 能吞咽口服药物且可将药物保留在体内。 16 能理解并且愿意签署书面的知情同意书。
排除标准	1 分化型外的其他甲状腺癌组织学亚型（如未分化癌和髓样癌、淋巴瘤或肉瘤等）； 2 随机化前4周内接受过酪氨酸激酶抑制剂、靶向血管内皮生长因子或血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体的单克隆抗体或其他靶向药物； 3 随机化前4周内接受过任何化疗（以辐射增敏目的而进行的低剂量化疗除外）、放疗等抗癌治疗。 4 已知或疑似的对酪氨酸激酶抑制剂过敏，或对本试验期间给予的药物产生超敏反应； 5 随机化前5年内曾出现过原发部位或组织学类型与甲状腺癌不同的癌症，或者与甲状腺癌并存但原发部位或组织学类型不同的癌症，但宫颈原位癌、已治疗的基底细胞癌和浅表膀胱肿瘤（非侵袭性肿瘤、原位癌和肿瘤侵犯固有膜）除外； 6 随机化前4周内接受大手术、开放性组织活检或发生严重外伤； 7 存在未愈合的创伤、溃疡或骨折； 8 出血体质或凝血障碍的证据或病史； 9 正在使用抗血小板药物（日剂量≤100mg的小剂量阿司匹林除外）； 10 存在气管、支气管或食管浸润伴随显著的出血风险，但在随机化前尚未接受局部治疗； 11 随机化前3个月内出现严重性≥3级[不良事件通用术语标准第4.0版（CTCAE V4.03）]的出血性/出血事件； 12 随机化前6个月内出现具有临床意义的心脏病，包括严重性大于纽约心脏病协会Ⅱ级的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛（休息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（随机化前3个月）或心肌梗塞； 13 需要接受抗心律失常药治疗的室性心律失常；QTc>480ms；经2种或2种以上降压药物治疗仍无法良好控制的高血压（收缩压>140mmHg或舒 张压>90mmHg）； 14 随机化前6个月内出现血栓性或栓塞性静脉或动脉事件，如脑血管意外，包括一过性脑缺血发作、动脉血栓形成、深静脉血栓形成和肺栓塞。 15 严重性>2级（CTCAE V4.03）的感染； 16 既往任何治疗导致的尚未消除的严重性>2级（CTCAE V4.03）的毒性（包括神经毒性，脱发除外）； 17 人免疫缺陷病毒（HIV）感染、丙肝病毒（HCV）感染活动期、乙肝病毒（HBV）感染活动期（HBV-DNA>1000拷贝/ml，HBV携带者除外）； 18 需要药物（如类固醇或抗癫痫药物等）治疗的癫痫发作； 19 随机化前7天内使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、苯巴比妥等）； 20 随机化前21天内使用生物反应调节剂（如粒细胞集落刺激因子等）； 21 可能对参加研究或研究结果的评价产生干扰的药物滥用、医学、心理学或社会性疾病； 22 任何吸收不良疾病； 23 任何不稳定的或可能危害患者的安全性和研究依从性的疾病； 24 在试验期间或随机化前4周内接受本试验范围外的其他临床研究的治疗；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片 英文通用名:DonafenibTosilateTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。 2 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片 英文通用名:DonafenibTosilateTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。 3 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片 英文通用名:DonafenibTosilateTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。 4 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片 英文通用名:DonafenibTosilateTablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼模拟片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:— 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。 2 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼模拟片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:— 用法用量:口服，2次/天，3片/次，空腹给药 用药时程:连续用药至首次PD或不能耐受。揭盲后，所有受试者均可服用甲苯磺酸多纳非尼片，直至第2次出现疾病进展（RECISTV1.1）或不能耐受时为止。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存时间（PFS） 在双盲治疗期，每8周一次；开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间（OS） 每3个月一次直至死亡 有效性指标 2 疾病进展时间（TTP） 在双盲治疗期，每8周一次；开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 3 疾病控制率（DCR） 在双盲治疗期，每8周一次；开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 4 客观缓解率（ORR） 在双盲治疗期，每4周一次；开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 5 甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb） 在双盲治疗期，每4周一次；开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 6 癌症患者生命质量测定量表（FACT-G） 在双盲治疗期，每4周一次；开放治疗期，每12周一次至治疗结束。 有效性指标 7 评价甲苯磺酸多纳非尼片组揭盲后继续接受治疗甲苯磺酸多纳非尼治疗，从接盲后直至出现疾病进展的PFS 开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 8 评价安慰剂组揭盲后继续接受治疗甲苯磺酸多纳非尼治疗，从接盲后直至出现疾病进展的PFS 开放治疗期，每12周一次，直至疾病进展或死亡 有效性指标 9 不良事件；生命体征；体格检查；实验室检查；心电图 在双盲治疗期，每4周一次；开放治疗期，每12周一次，直至治疗结束 安全性指标 10 血妊娠 治疗结束 安全性指标

1	姓名	林岩松	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-69156114	Email	linys@pumch.cn	邮政地址	北京市-北京市-东城区帅府园一号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	林岩松	中国	北京市	北京市
2	安徽省立医院	程义壮	中国	安徽省	合肥市
3	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
4	福建医科大学附属第一医院	谢贤和	中国	福建省	福州市
5	复旦大学附属肿瘤医院	嵇庆海	中国	上海市	上海市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	崔亚利	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	河南省肿瘤医院	杨辉	中国	河南省	郑州市
8	湖南省肿瘤医院	石峰	中国	湖南省	长沙市
9	江苏省人民医院	包丽华/唐立钧	中国	江苏省	南京市
10	南方医科大学南方医院	雷尚通	中国	广东省	广州市
11	四川大学华西医院	刘斌	中国	四川省	成都市
12	天津医科大学总医院	谭建	中国	天津市	天津市
13	云南省肿瘤医院	邓智勇	中国	云南省	昆明市
14	浙江省肿瘤医院	李林法	中国	浙江省	杭州市
15	中国人民解放军第三〇七医院	丁勇	中国	北京市	北京市
16	中国医学科学院肿瘤医院	何小慧	中国	北京市	北京市
17	西安交通大学第一附属医院	李恩孝	中国	陕西省	西安市
18	华中科技大学同济医学院附属协和医院	高再荣	中国	湖北省	武汉市
19	河北省肿瘤医院	景尚华	中国	河北省	石家庄市
20	吉林大学中日联谊医院	马庆杰	中国	吉林省	长春市
21	山西医科大学第一医院	陆克义	中国	山西省	太原市
22	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	方勇	中国	浙江省	杭州市
23	上海市第六人民医院	沈赞	中国	上海市	上海市
24	辽宁省肿瘤医院	李振东	中国	辽宁省	沈阳市
25	郑州大学第一附属医院	韩星敏	中国	河南省	郑州市
26	中国医科大学附属盛京医院	辛军	中国	辽宁省	沈阳市
27	重庆市肿瘤医院	周晓红	中国	重庆市	重庆市
28	中山大学附属肿瘤医院	郭朱明	中国	广东省	广州市
29	哈尔滨医科大学附属第四医院	栾厦	中国	黑龙江省	哈尔滨市
30	吉林大学第一医院	陈光	中国	吉林省	长春市
31	长沙市中心医院	王桂华	中国	湖南省	长沙市
32	桂林医学院附属医院	付巍	中国	广西壮族自治区	桂林市
33	上海市第十人民医院	吕中伟	中国	上海市	上海市
34	徐州医科大学附属医院	王红兵/李智勇	中国	江苏省	徐州市
35	厦门大学附属第一医院	骆献阳	中国	福建省	厦门市
36	江苏省肿瘤医院	张园	中国	江苏省	南京市
37	南京市第一医院	王峰	中国	江苏省	南京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-01-17
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-07-29
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-09-07

主动终止

目标入组人数	国内: 204 ；
已入组人数	国内: 191 ；
实际入组总人数	国内: 191  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-07-26；
第一例受试者入组日期	国内：2018-08-29；
试验完成日期	国内：2021-07-15；