北京Crenezumab注射液III期临床试验-评价CRENEZUMAB治疗前驱期至轻度AD的有效性和安全性的III期研究

登记号	CTR20180392	试验状态	主动暂停
申请人联系人	宛超	首次公示信息日期	2018-04-13
申请人名称	F. Hoffmann-La Roche Ltd./ Genentech Inc./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180392
相关登记号	暂无
药物名称	Crenezumab注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	前驱期至轻度阿尔茨海默病
试验专业题目	在前驱期至轻度阿尔茨海默病患者中评价CRENEZUMAB有效性和安全性的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行研究
试验通俗题目	评价CRENEZUMAB治疗前驱期至轻度AD的有效性和安全性的III期研究
试验方案编号	BN29553;方案版本2,2018年3月14日	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	宛超	联系人座机	+86 21 2894 6436	联系人手机号	暂无
联系人Email	chris.wan.cw1@roche.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区龙东大道1100号11号楼3楼	联系人邮编	201203

本研究的目的是评价Crenezumab对比安慰剂在前驱期至轻度阿尔茨海默病（AD）患者中的疗效、安全性和药代动力学。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	50岁(最小年龄)至 85岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够提供由患者签署的知情同意书（如果当地监管机构、指南、独立伦理委员会或机构审查委员会[IRB]要求，则要求患者的法定代表同时签署） 2 筛选时的年龄介于50至85岁（包含） 3 体重介于40至120 kg（包含） 4 根据研究者的判断，存在一个符合以下标准的相关人员（本方案中指“照料者”）： –t与患者频繁和充分接触，可提供有关患者认知和功能性能力的准确信息，同意在门诊访视时提供信息（要求其输入信息以完成量表），签署必要的知情同意书，具有充足的认知能力以基于患者的行为以及认知和功能性能力准确进行报告。 –t具有充分良好的一般健康状况，以致于在研究期间，可保持与患者的接触以及参加研究程序的情况维持相同的水平。 –t在整个研究持续期间，应尽力保持由同一名照料者参加研究。 5 使用研究中心所用的语种，语言表述流畅 6 愿意并能够完成研究的所有相关程序（包括MRI、腰椎穿刺[如果适用]、临床基因分型、PET成像[如果适用]）；患者能够独立或者在照料者帮助下完成评估 7 根据研究者的判断，具有适当的视觉和听觉敏锐度，足以进行神经心理学检查（允许佩戴眼镜和助听器） 8 对于育龄期妇女：同意在治疗期间以及研究药物末次给药后至少8周内保持禁欲（避免异性性交）或采取年失败率 9 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精 10 根据CSF β淀粉样蛋白1-42水平（通过Elecsys？ β淀粉样蛋白1-42检测系统进行测量）或淀粉样蛋白PET扫描（由核医学中心PET实验室进行定性判读）评估结果显示淀粉样蛋白阳性，证明存在AD相关的病理学进程。 11 预筛选（最长至筛选开始前4周）时证实存在记忆功能受损 [FCSRT提示指数≤ 0.67且自由回忆≤ 27] 12 经过诊断确认表证实存在可追溯的记忆力下降证据 13 轻度认知功能障碍症候群，定义为筛选期MMSE评分≥ 22分且CDR-GS为0.5或1.0。可以在预筛选时（最长至筛选开始前4周）或筛选时评估MMSE。 14 满足NIAAA有关很可能为AD痴呆或pAD的核心临床标准（同NIAAA有关MCI的诊断标准和指南保持一致） 15 如果患者正在接受AD药物对症治疗，则在筛选前3个月内，给药方案必须保持稳定。 16 受试者在筛选时阅读临床标准（诊断确认表）。 17 患者必须在5岁之后已完成至少6年的正规教育。 18 入选中国扩展期的患者必须为中华人民共和国公民。
排除标准	1 存在可能影响认知功能的任何疾病（除AD之外）的证据，包括但不限于：额颞叶痴呆、路易小体痴呆、血管性痴呆、帕金森病、大脑皮质基底核变性、克-雅病、进行性核上性麻痹、额颞叶变性、亨廷顿舞蹈病、正常颅压脑积水、癫痫或缺氧。 2 患有具有临床显著意义的，且可能影响大脑的血管疾病（例如，临床显著性颈部、脊椎血管狭窄或斑块；主动脉瘤；颅内动脉瘤；脑出血；动静脉畸形）或存在相关病史，且根据研究者的意见可能会影响认知功能。 3 存在任何程度的卒中或相关病史且在既往2年内存在临床症状，或根据研究者的意见，在急性事件发生最近6个月内存在与短暂性脑缺血发作一致的经证实的病史。 4 存在严重的、具有临床显著意义的（持续性神经缺陷或结构性脑损伤）中枢神经系统创伤（例如脑挫裂伤）病史 5 既往或当前罹患颅内肿瘤（如神经胶质瘤）。既往或当前罹患脑膜瘤但研究者认为无临床意义且不太可能导致认知损害的患者可以不予排除。 6 患有颅内肿瘤或存在相关病史（例如，神经胶质瘤和脑膜瘤）。 7 存在可影响脑部功能的感染，或存在可导致神经系统后遗症的感染病史（例如，HIV、梅毒、神经包柔氏螺旋体病、病毒性或细菌性脑膜炎/脑炎） 8 存在可能引起进行性神经系统疾病及相关认知功能缺陷的系统性自身免疫性疾病或者存在相关病史（例如，多发性硬化、红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、Beh？et病） 9 精神分裂症、情感分裂性精神障碍、严重抑郁或双相情感障碍病史(如果在过去一年内未发作、或认为已缓解、或者经过治疗后抑郁得到控制，则认为其严重抑郁病史是可以接受的。) 10 根据研究者的判断，存在自杀风险 11 在过去2年内存在酗酒和/或物质滥用或依赖性（根据精神疾病诊断和统计学手册第5版标准） 12 根据MRI中心读片医生的判断，存在以下MRI证据，a）超过2处小腔隙性梗塞，b）> 1 cm3的任何区域性梗塞，或c）整体Fazekas评分为3且在FLAIR序列上显示至少1个汇合性高信号病灶的任何白质病灶，且病灶的任一维度均≥20 mm。 13 根据对T2* GRE MRI的中心审核结果，存在超过4处微出血和/或柔脑膜含铁血黄素沉积（ARIA-H）区域的证据。 14 根据MRI中心读片医生的评估结果，存在显著的脑血管病理学特征。 15 MRI显示存在任何皮质部位卒中，不考虑年龄因素。 16 不能耐受MRI程序或存在MRI禁忌，包括但不限于：存在不能与MRI兼容的起搏器、动脉瘤夹、人工心脏瓣膜、耳植入物、或者眼部、皮肤或身体存在可能禁忌MRI扫描的金属异物；或根据研究者的判断，存在与MRI联合应用可能会存在风险的任何其他临床病史或检查结果 17 以下心血管疾病： 患有房颤或者存在房颤病史，除外在超过过去1年之前仅发作1次且已痊愈，且已不再需要任何治疗；在过去2年内，存在不稳定性或临床显著性心血管疾病（例如，心肌梗死、心绞痛，或纽约心脏病协会II级或更高级别的心力衰竭）；无法控制的高血压（例如，收缩压通常> 160 mmHg，或舒张压> 95 mmHg） 18 以下肝脏/肾脏疾病：根据美国肾脏基金会肾脏疾病治疗结局质量倡议（National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）中有关慢性肾病的诊疗指南，患有≥4期慢性肾病；确诊为或者无法解释的肝功能损伤，表现为筛选时AST或ALT≥3倍正常上限（ULN）或者总胆红素≥2倍ULN 19 以下感染或免疫疾病：已知当前感染乙肝或者丙肝或存在相关病史，且根据研究者的意见，未得到充分治疗；由于连续使用免疫抑制药物导致的系统性、临床显著性免疫功能低下患者；允许使用皮质类固醇，但剂量应 20 以下代谢/内分泌疾病： 筛选检测显示出现甲状腺功能异常且研究者判断后认为具有临床意义，或甲状腺功能异常需要新型治疗或调整当前治疗。（如果对甲状腺功能进行充分治疗3个月后，根据研究者的判断，认知功能未出现任何改善，则可重新对患者进行筛选） 21 除以下情况外的癌症病史：认为癌症已治愈；未积极接受抗癌治疗或放疗，且根据研究者的意见，在未来5年内不太可能需要接受治疗 ；对于前列腺癌或基底细胞癌，在既往2年内未发生显著进展 22 叶酸或维生素B12水平筛查结果足够低或复查结果保持偏低，以至于叶酸或维生素B12缺乏程度可导致认知功能受损。（如果对叶酸或维生素B12缺乏进行充分治疗3个月后，认知功能未出现任何改善，则可重新对患者进行筛选。） 23 筛查结果显示糖化血红蛋白（HbA1C）>8%（如果略微偏高，允许进行复查）或胰岛素依赖性糖尿病控制不佳（包括低血糖发作）。 （可在3个月后对患者进行复查，以优化糖尿病控制情况。） 24 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕 25 外周静脉通路不良 26 在筛选期观察到可能说明认知缺陷原因的其他智力障碍原因（例如静态性脑病、闭合性脑损伤和智力发育迟滞）， 这可能基于诸如患者的充分教育或工作经验等因素。 27 需要吸氧治疗的睡眠呼吸暂停（例如，持续气道正压通气）或可能导致认知功能受损的其他严重呼吸系统疾病（例如，重度慢性阻塞性肺疾病-全球阻塞性肺病倡议-IV期标准）。 28 由于局部缺乏PET配体而仅适合进行CSF检测的患者中，存在脊柱腰骶区域畸形，根据研究者的判断可能禁忌进行腰椎穿刺。 29 临床显著性异常的血液或尿液筛查结果，在复查时仍显示为异常。 30 凝血障碍（筛选时PT>1.2倍ULN且在复查时仍保持异常）。 31 已知对嵌合、人体或人源化抗体或融合蛋白存在重度过敏反应、速发型过敏反应或其他超敏反应史 32 任何其他重度或不稳定性医疗状况，且根据研究者或申办方的意见，预期会进展、复发或改变，以至于严重程度可能会使患者存在特殊风险、显著偏倚患者的临床或精神状态评估结果、干扰患者完成研究评估的能力、或需要等同于机构或医院水平的护理 33 在专业护理机构居住，例如疗养院或长期护理机构：研究期间，在参加研究后需要在这些机构居住的患者可继续参加本研究，并对患者进行有效性和安全性随访，但前提条件是患者具有一名符合最低要求的照料者 34 正在服用或在研究开始前的预定持续时间内（根据指示）以及在整个研究参与期间，计划服用禁用药物

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Crenezumab注射液 用法用量:注射液；规格720mg/4ml/支；静脉注射（IV），四周一次，每次60mg/kg。用药时程：连续给药共计26次。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:安慰剂注射液；规格4ml/支；静脉注射（IV），四周一次。用药时程：连续给药共计26次。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 整体结局相对基线变化，通过CDR-SB评估 患者治疗第105周时 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 认知相对基线变化，通过ADAS-Cog-13测定 患者治疗第105周时 有效性指标 2 痴呆严重度的变化，通过CDR-GS测定 患者治疗第105周时 有效性指标 3 对认知的影响，采用MMSE评估 患者治疗第105周时 有效性指标 4 对认知的影响，采用ADAS-Cog-12评估 患者治疗第105周时 有效性指标 5 对认知的影响，根据ADAS-Cog-13从基线起增加≥ 4分（即，恶化）的时间计算 患者治疗第105周时 有效性指标 6 对功能的影响，采用 ADCS-iADL评估 患者治疗第105周时 有效性指标 7 对功能的影响，采用ADCS-ADL总评分评估 患者治疗第105周时 有效性指标 8 对根据 ADCS-ADL评分获得的依赖性水平的影响 患者治疗第105周时 有效性指标 9 对功能的影响，采用FAQ总评分评估 患者治疗第105周时 有效性指标 10 对阿尔茨海默病的行为学和神经心理学症状的影响，采用NPI-Q评估 患者治疗第105周时 有效性指标 11 对健康相关生活质量的影响，采用QOL-AD 量表评估 患者治疗第105周时 有效性指标 12 对照料者负担的影响，采用Zarit阿尔茨海默病照料者访谈量表进行评估 患者治疗第105周时 有效性指标 13 不良事件和严重不良事件发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间） 患者治疗期及随访期 安全性指标 14 生理和神经检查、生命体征、血液检查、ECG和C-SSRS异常情况 患者治疗期及随访期 安全性指标 15 特别关注不良事件，尤其是肺炎发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间） 患者治疗期及随访期 安全性指标 16 通过MRI评估不良事件：ARIA-E和ARIA-H发生情况（性质、频率、严重程度和发生时间） 患者治疗期及随访期 安全性指标 17 抗Crenezumab和抗其他药品成分的直接抗体产生情况 患者治疗期及随访期 安全性指标 18 对患者和照料者健康结局的影响，通过EQ-5D进行测量 患者治疗期及随访期 安全性指标

1	姓名	张振馨，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	13581519673	Email	wuzhangzhenxin@163.com	邮政地址	北京市东城区王府井帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	张振馨	中国	北京	北京
2	北京大学第第六医院	于欣	中国	北京	北京
3	上海交通大学医学院附属上海精神卫生中心	肖世富	中国	上海	上海
4	天津医科大学附属总医院	杨丽	中国	天津	天津
5	上海交通大学医学院附属上海瑞金医院	陈生弟	中国	上海	上海

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-02-24
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-10-19

主动暂停

目标入组人数	国内: 270 ； 国际: 750 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 9  ； 国际: 808 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-28；     国际：2017-04-18；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；