写作：福建医科大学 YANG

专家评审：江苏大学附属医院 李晶 教授

人体内的各种细胞都可以分泌外分泌物，包括内皮细胞、免疫细胞、干细胞等。外分泌物具有类似于分泌细胞的抗癌、抗衰老和修复组织的作用。它最近发表了《Cancer Research》综述表明[1]，NK细胞释放的细胞外囊泡(即外泌体)在肿瘤治疗领域非常有前途，携带具有抗肿瘤作用的蛋白质和蛋白质microRNAs，有望成为一种有前途的新抗癌方法。

NK细胞衍生外泌体治疗癌症的机制

NK细胞分泌的外泌物具有肿瘤归巢的能力，一些研究已被报道NK细胞衍生外泌体在各种肿瘤动物模型中的归巢能力可以在肿瘤中观察到[2]。当外泌体到达肿瘤组织时，它可以被肿瘤细胞摄入，然后通过以下机制杀死肿瘤细胞：

01 细胞毒作用

NK细胞分泌的外泌物含有许多生物活性分子，如细胞毒蛋白、microRNAs，此外，它还可以携带具有抗肿瘤作用的药物。细胞毒蛋白，如穿孔素，含有外泌体，Fas/FasL 等，可引起肿瘤细胞凋亡。与此同时，外泌体中所含的内容。microRNAs可降低相关基因表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。

此外，外泌物可用作运输抗肿瘤药物的载体。借助其肿瘤靶向能力，药物可准确到达肿瘤组织，增加肿瘤内药物浓度[2]。与相同剂量的游离紫杉醇相比，外泌物中的紫杉醇对人类乳腺癌细胞有很强的抑制作用[3]。

02 免疫调节作用

除细胞毒作用外，NK细胞分泌的外泌体还含有多种免疫成分，可通过旁分泌或循环系统靶向免疫系统发挥免疫调节作用。

目前，免疫治疗是癌症治疗的热点，NK细胞外泌体的上述免疫调节甚至可以逆转肿瘤的免疫抑制，使其成为癌症免疫治疗的候选药物。

基础实验发现，NK细胞外泌物可以刺激免疫细胞；此外，它还可以降低肿瘤细胞的免疫抑制作用，这可能与其降低肿瘤细胞相比T细胞表明程序性死亡受体（PD-1）表达等相关[3]。

图为外泌体细胞毒及免疫调节机制 图片来自文献[2]

NK细胞衍生外泌体治疗癌症的优点

2002年，意大利科学家首次发现NK细胞衍生物可以表达FasL(凋亡相关因子配体)和穿孔素分子可以杀死几种类型的癌细胞系。此外，当使用时，当使用时。NK当细胞衍生外泌物对抗正常细胞时，没有观察到细胞毒性[1]。

优点一：选择性杀伤效果

传统的癌症治疗放化疗在清除肿瘤细胞的同时，必然会对正常细胞造成伤害，NK细胞衍生外泌物具有选择性杀伤作用，只攻击肿瘤细胞而不损害正常细胞，是新一代抗癌策略。

优点二：副作用较小

众所周知，基于细胞的治疗(包括基于细胞的治疗)NK细胞输注)有引起所谓细胞因子风暴的风险，是一种大规模的系统细胞因子释放，可能迫使患者暂停治疗，甚至在某些情况下危及生命。

然而，使用NK衍生的外泌体可能不会伴随这种严重的副作用。目前，体内研究的初步结果在安全性方面令人鼓舞[1]。

优点三：能穿透癌细胞的防护屏障

NK细胞和其他免疫细胞很难通过人体组织中的自然屏障，如血脑屏障和血睾丸屏障。因此，癌细胞可以在这些部位筑巢，避免免疫攻击。目前，越来越多的证据表明，NK细胞外泌体具有纳米尺寸和良好的组织渗透性，可以跨越这些障碍，比使用基于细胞的治疗更有优势[4]。

外泌体穿过血脑屏障的潜在机制 图片来自文献[4]

免疫细胞外泌体治疗癌症的临床研究证据

通过查阅文献发现，免疫细胞外泌体治疗癌症的研究大多处于动物实验阶段，进入临床试验的项目相对较少，披露的结果也不多。

图片来自文献5

一项研究发现，在一小群非小细胞肺癌中，(NSCLC) 病人中，分离NK 细胞及其外泌体及循环肿瘤细胞 (CTC)，结果与健康供体相比，NSCLC病人有很多 NK 和 NK 外泌体；而且 CTC 数量与NK 和 NK 外泌体数量呈负相关和正相关，这可能是由于负相关和正相关CTC 数量的增加导致更多循环NK细胞受到压力和适当的环境可能诱导NK 细胞主动释放更多的外泌物。进一步证明，收集的 NK细胞外泌体对 CTC 显示细胞毒性。

思考未来发展

谈到癌症的颜色变化，目前还没有绝对有效的癌症治疗方法。免疫治疗是近年来癌症治疗的新星。免疫细胞及其分泌物作为免疫系统的重要组成部分，在免疫治疗中占有重要地位。目前，免疫细胞衍生外泌物在癌症治疗方面取得了一些进展，但大多局限于动物研究阶段，未来需要促进其临床试验。

此外，在临床应用免疫细胞衍生外泌体之前，还需要统一其标准，如制备质量控制、治疗剂量的确定和疗效评价。总之，免疫细胞外泌体具有独特的抗肿瘤活性和抗肿瘤活性，这使得它们有可能成为癌症免疫治疗的候选药物，这在未来是可以期待的！

参考文献：

[1] Fabbri M. Natural Killer Cell-Derived Vesicular miRNAs: A New Anticancer Approach?.Cancer Res. 2020;80(1):17-22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31672842/

[2] Wu F,Xie M,Hun M,et al. Natural Killer Cell-Derived Extracellular Vesicles: Novel Players in Cancer Immunotherapy.Front Immunol. 2021;12:658698. Published 2021 May 21.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34093547/

[3] Han D,Wang K,Zhang T,Gao GC,Xu H. Natural killer cell-derived exosome-entrapped paclitaxel can enhance its anti-tumor effect.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(10):5703-5713.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32495906/

[4] Chen CC,Liu L,Ma F,et al. Elucidation of Exosome Migration across the Blood-Brain Barrier Model In Vitro.Cell Mol Bioeng. 2016;9(4):509-529.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28392840/

[5] Kang YT,Niu Z,Hadlock T,et al. On-Chip Biogenesis of Circulating NK Cell-Derived Exosomes in Non-Small Cell Lung Cancer Exhibits Antitumoral Activity.Adv Sci (Weinh). 2021;8(6):2003747. Published 2021 Jan 28.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747745/