新型口服Nrf2激活剂bardoxolone在美国的监管遭遇挫折
发布时间： 2022-02-27 13:42:02
近日，Reata Pharma美国食品药品管理局宣布，美国食品药品管理局（FDA）已针对bardoxolone methyl（bardoxolone）的新药申请（NDA）发布了一封完整的回应函（CRL）。bardoxolone用于治疗由Alport慢性肾病综合征引起的慢性肾病（CKD）。目前尚未批准用于治疗的药物Alport综合征引起的CKD。
CRL意味着，FDA不能以目前的形式批准NDA。根据审查，FDA得出结论，提交的数据不能证明bardoxolone在减缓Alport肾功能丧失和降低综合征患者进展为肾衰竭风险的有效性，需要提供更多的数据来支持肾衰竭的风险bardoxolone有效性和安全性。FDA结论是基于的FDA2021年12月8日心血管和肾脏药物咨询委员会会议讨论的疗效和安全问题，主要在简报中阐述。
目前，bardoxolone也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。bardoxolone它是一种每天一次的口服Nrf2激活剂。Nrf2是一种多分子通路，可诱导恢复线粒体功能，减少氧化应激，抑制炎症信号，促进炎症消退。在美国，bardoxolone被授予治疗Alport常染色体显性多囊肾病综合征（ADPKD）孤儿药资格（ODD）；在欧盟，bardoxolone也被授予治疗Alport综合征的ODD。
Alport综合征是一种遗传性肾炎，主要涉及肾脏。这种疾病是一种危及生命的疾病，没有批准的治疗方法。经批准，bardoxolone将成为第一种治疗方法Alport综合征的治疗方法。根据医药市场研究机构。EvaluatePharma2021年初发布的预测报告，bardoxolone上市后的早期销售预计很少，但2024年将迅速达到重磅(10亿美元)的地位，预计销售额为11.2亿美元，2026年将进一步加速到25亿美元。
bardoxolone methyl分子结构（图片来源：adooq.com）
bardoxolone基于上市申请CARDINAL 三期临床试验的疗效和安全数据。这是一个双盲、安慰剂对照和随机试验。在美国、欧洲、日本和澳大利亚约50个研究地点招募了157人Alport综合征引起的CKD病人。实验中，患者按1:1的比例随机分配，每天口服一次bardoxolone或安慰剂。第二年研究的主要终点是治疗100周后估计的肾小球滤过率（eGFR）与基线水平的变化相比。关键的次要终点是第104周（第二年最后一次给药后4周）eGFR基线水平的变化。
结果表明：在第100周和第104周，采用eGFR与安慰剂组相比，测量，bardoxolone治疗组患者的肾功能在统计学上有显著改善。bardoxolone耐受性好，其安全性与以往试验中观察到的相似。报告的不良事件。（AE）与安慰剂治疗患者相比，一般为轻度至中度，bardoxolone治疗患者最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。
Alport综合征是一种罕见的遗传性综合征CKD，由编码IV胶原蛋白的基因突变。IV胶原蛋白是肾小球基底膜的主要结构成分。Alport综合征影响儿童和成人，患者肾脏逐渐失去从血液中过滤废物的能力，可能导致终末期肾病（ESKD），需要慢性透析治疗或肾移植。25岁时透析率约50%，40岁时透析率约90%，60岁时透析率约100%。Alport基金会（Alport Syndrome Foundation）的数据，Alport综合征影响美国大约3万万国-6万人，目前还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。
除了CARDINAL除了第三期研究，bardoxolone目前也在FALCON 3期研究中评价治疗ADPKD患者、在MERLIN在第二期研究中，评估治疗有快速进展的风险CKD患者。
此外，日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）从Reata获得了bardoxolone授权于今年7月在日本提交Alport综合征申请。目前，协和麒麟也在进行中。AYAME 三期研究中评价bardoxolone治疗糖尿病肾病（DKD）。截至目前，bardoxolone在治疗由ADPKD、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、1型糖尿病引起CKD患者的两期研究取得了积极成果。
原文出处：Reata Pharmaceuticals Receives Complete Response Letter From The FDA for Bardoxolone for the Treatment of Patients with Chronic Kidney Disease Caused by Alport Syndrome
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