文丨April Chen

在实体瘤新药开发中，NSCLC该领域一直是新药开发的必争之地，上市药物适应症人群的扩大和新靶点的探索，NSCLC治疗模式将迅速重塑。

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第二个提交上市申请的KRAS抑制剂

在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件的批准G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，2022年2月宣布提交治疗KRAS G12C上市申请突变肺癌二线治疗。FDA受理是基于二期KRYSTAL-1结果表明，该研究以前接受过免疫疗法和化疗、携带和携带KRASG12C晚期非小细胞肺癌患者突变。中位随访9个月，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）疾病控制率为43%（DCR）为80%。

但这次Adagrasib评审周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前预期的6个月加速评估，尽管之前已经被认定为突破性疗法。这不禁会和以前一样Sotorasib获得加速审批个月的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时评价（RTOR），并于2021年5月获批。

Sotorasib确证研究 Codebreak-200 测试结果将于2022年底公布，并于2022年底公布。adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200比较结果。根据安进公布的2021年财报，2021年5月获批的 Sotorasib 半年销售额 9000万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌与胰腺癌竞争。

02

PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助

在NSCLC在辅助治疗中，2021年10月，Atezolizumab成为第一个上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏第一个占领蓝海市场辅助治疗的机会。批准是基于名称的批准。IMpower010试验包括1005例手术切除术和铂类化疗后II-IIIA 期 NSCLC 患者1:1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果表明，与对照组相比，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 癌症复发及死亡风险，PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月(相比，atezolizumab 组患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC 1-49%的II-IIIA 期 NSCLC 患者亚组分析，DFS HR 分别为 0.43和 0.87。

下一个进展最快的是Pembrolizumab，与Atezolizumab区别在于，一是增加了IB期NSCLC受试者；第二，联合辅助含铂化疗不是必须的选择，而是作为分层因素之一；第三，主要终点包括PD-L1表达的全人群和PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的DFS。如果能获得批准，使用者将使用更多。2022年1月MSD根据宣布期间的分析结果，无论 PD-L1 表达水平，Pembrolizumab相对安慰剂显著改善DFS。对于PD-L1高表达人群（TPS≥50%）DFS在统计统计意义上的显著差异，试验将继续分析PD-L1高表达人群DFS和OS。

Durvalumab辅助疗法的设计与Atezolizumab类似，而Nivolumab的Checkmate-77T实验包括辅助和新辅助。

在NSCLC在新的辅助治疗中Nivolumab成为第一批PD-1药物于2022年3月4日获得，FDA批准用于作为NSCLC新辅助疗法的批准是基于新辅助疗法Checkmate-816 研究实现了无事件生存期和病理完全反应的双重终点，可实现无事件生存期和病理完全反应EFS终点是关键。

03

ADC选择新的靶向药物药物

ADC开始在晚期NSCLC 治疗开始显示靶向驱动基因突变的前景NSCLC提供了除TKI更多的治疗选择，第一三共三款ADC药物在NSCLC都取得了突破。

Datopotamab deruxtecan是靶向TROP2 的 ADC，在名为TROPION-PanTumor01 I 期试验结果显示，大多数患者以前接受过三种或三种以上的治疗包括铂化疗（94%）或免疫疗法（84%）。

Trastuzumab deruxtecan是靶向HER2的ADC，之前已获批用于HER2阳性乳腺癌，在名称上DESTINY-Lung01 II 期试验的中期分析表明，在 期试验中，HER2虽然突变或高表达的人都表现出疗效，但在HER2突变人群表明收益较高。

Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC，根据公布的早期临床试验结果，57人接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR中位随访时间为39%10.2一个月内，中位无进展生存期（PFS）为8.2本研究的数据是本月启动的关键性Herthena-Lung01支持实验设计。