6月20日，中国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《技术指导原则》)，征求社会各界意见和建议。征求意见的期限为自发布之日起一个月。

截图来源：CDE官网

根据CDE技术指导原则是进一步明确技术标准，使慢性淋巴细胞白血病成为可能（CLL）适应症新药研发人员更准确地把握疾病特征，推广以患者为核心的新药研发理念，在临床试验的设计和实施过程中更加关注和了解患者的需求。以下部分摘要与读者分享。（点击文章末尾的阅读原文，查看草案全文）

一、概述

CLL它是一个成熟的群体，主要发生在中老年人B由于社会老龄化程度的加深，淋巴细胞克隆增殖性肿瘤的总体发病率呈上升趋势。在过去的20年里，CLL治疗选择不断增加，治疗理念和临床实践变化迅速，患者生存时间和无进展生存时间不断延长。同时，因为CLL与其他恶性肿瘤相比，惰性特征和老年人发病率高，CLL在设计和实施新药临床试验时，应更加注意患者的治疗目标和需求，以保持和提高患者患者生活质量与传统抗肿瘤治疗理念之间的平衡。

小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）与CLL这是同一疾病的不同表现，但诊断必须依靠病理组织学和免疫组织化检查。LuganoⅠ期SLL除了局部放疗，还有其他治疗指征和治疗选择CLL一样。因此，除临床诊断、疗效评价标准等不同内容外，本技术指导原则也适用于SLL。

《技术指导原则》强调，在应用本技术指导原则时，研发人员还应参考国际人民药品注册技术协调会议（ICH）国内外发布的其他相关技术指导原则。

2.基于疾病特征的临床研究的特殊考虑

原则上，CLL新药临床试验应以有治疗需要的患者，即有治疗适应症的患者为研究对象，治疗适应症应在方案中明确定义。如果一种创新药物想要开发CLL临床试验的早期干预(即纳入无常规治疗指征的患者)，需要十分谨慎。

启动新药CLL在人群中的临床试验中，目标人群应结合药物的机制和潜在毒性进行预测。例如，细胞毒性药物的选择年龄小于65岁或治疗目标是通过深度缓解来延缓疾病进展的患者，而低毒性药物或治疗方案可以长期维持治疗，可以选择身体状况不佳或以提高预期寿命期间生活质量为治疗目标的老年患者。

在确定治疗指征和治疗目标后，应根据患者的一般情况、生物学特征和治疗目标进行分层治疗。有一些生物学特征(例如del 17p、TP53突变)患者通常对化疗反应较差，对新的治疗方法有更大的临床需求。此外，为了提高临床试验筛查受试者的可操作性，应根据患者的年龄和健康状况评估结果，在进入小组前判断患者大致属于哪个治疗层。

三、探索剂量

首先，应根据药物机制选择剂量探索的总体方向和策略；其次，根据确定扩大剂量或后期研究剂量的具体方法，分析老年患者是否需要进一步开展相对较低剂量方案的探索性研究，是否需要根据不同人群的治疗目标调整剂量。

此外，在探索阶段，给药时间的合理性也应成为需要关注的问题之一。最后，肝肾功能损害老年患者比例较高，骨髓代偿能力相对较弱，存在基础疾病，需要其他药物治疗的可能性较大。因此，应尽快对肝肾功能对药代动力学和药物相互作用的影响进行研究。

四、有效性终点

CLL在人群临床试验中，与抗肿瘤疗效相关的有效终点遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义，包括缓解率、时间相关指标和症状终点，主要包括：1）缓解或进展的定义，包括完全缓解、部分缓解、疾病进展、微量残留疾病等；2）时间相关指标，如无进展生存期（PFS）、无事件生存期、缓解持续时间、总生存期等；3质量评估及患者报告结局。

五、关键注册研究

探索性研究应与关键注册研究具有良好的连续性，其研究成果相互支持。因此，在设计探索性研究时，我们也可以参考本章提出的定义和要求，主要包括基线评价、人群定义、分层因素、控制选择和研究结束。

新药和新方案近年来不断涌现，CLL患者的PFS即使没有进展，也有显著的改善（PFS）临床研发周期作为主要疗效的终点，也得到了显著的延长，给新药的研发带来了巨大的挑战。鼓励研发机构从以下方向加强探索：1）挖掘优势群体，探索对现有治疗手段反应不佳的创新药物是否具有突出优势；2）替代终点和临床终点的相关性研究；3）突破传统治疗策略。深入分析当前常规治疗策略无法满足的临床需求，提出解决方案，探索验证新药临床研究作为关键注册研究的设计依据。

六、安全性评价

由于多数CLL在临床试验的基线期，外周血细胞计数在一定程度上降低。因此，与其他肿瘤相同的血液系统毒性评价标准可能导致患者在初始治疗期间存在2-4级血液系统毒性。CLL《技术指导原则》给出了改良后血液系统毒性评级标准。

七、上市后要求

至少从三个方面考虑CLL创新药物上市后要求：1) 继续丰富长期用药的安全性和有效性数据；2) 优化给药方案；3)

参考资料：

[1]关于公开征求《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指南》(征求意见稿)意见的通知. Retrieved June 20，2022. from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4510bcb5d48d09552ac5e48050b274bd