小核酸药物是指可以使用的小核酸药物siRNA 、miRNA及反义核酸（ASO）为了治疗特定疾病的药物，核酸小分子特异地表达了沉默的疾病基因。小核酸药物主要分为小核酸药物siRNA 、miRNA 、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体（aptamer）、转运RNA（tRNA）抗体核酸偶联药物（ARC）等。其中siRNA 是指双链RNA或发卡结构RNA 核酸内切酶切割后形成，正义链和反义链在解旋酶的作用下形成，并形成RNA诱导沉默复合体RISC，RISC将靶基因的mRNA从而抑制靶基因的表达；siRNA药物主要通过RNAi机制对靶基因进行调控。miRNA 是指前体miRNA将核酸内切酶切成20-24左右bp 的miRNA双链。然后被加载RISC中，一条单链miRNA 降解，另一个成熟的单链miRNA 分子与靶mRNA序列互补配对，调整基因表达。ASO是指其mRNA 或其它RNA 互补的DNA 或RNA 分子，可以与mRNA 或者Pre-mRNA相互补充的特异性抑制了这种特异性mRNA翻译或原因mRNA治疗疾病的作用是降解、调节蛋白质的表达、细胞的生长、分化等。Aptamer 是合成的短单链DNA或者RNA通过自身的三维构型，如蛋白质、细胞、病毒等，实现特异性结合。

小核酸药物的优点是特异的靶向多种基因治疗疾病，可干扰细胞增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，这些优点使小核酸药物包括肿瘤、各种罕见疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等。与抗体药物相比，核酸药物不需要和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段的制备过程相对简单，不需要大规模的哺乳动物细胞发酵和蛋白质纯化，具有候选目标丰富、研发周期短、疗效持久、临床开发成功率高的优点。小核酸药物可以突破难以实现的特殊蛋白质靶点，有望克服包括遗传疾病和其他难治性疾病在内的无药物治疗疾病；具有无靶向和无药物疾病的巨大潜力，预计将形成继小分子药物和抗体药物之后的第三波现代新药。

因为小核酸药物是以小核酸药物为基础的RNA 结构设计，人体内有许多水解RNA酶，因此，在人体循环系统中，小核酸药物很容易水解，稳定性不足；另一方面，虽然小核酸药物可以通过碱基互补配对准确识别靶序列，但由于小核酸药物是负电荷核酸大分子，很难通过细胞膜进入细胞，也没有针对特定组织或细胞的靶向能力，因此小核酸药物的给药方法和载体对小核酸药物的成败有决定性影响；同时，小核酸药物的毒性和副作用不可低估，如正义链与同源基因的配对，使同源基因表达沉默，触发正义链介导的脱靶效应，或小核酸药物引起体内免疫反应。目前，我们可以开发许多改进技术来解决小核酸药物的缺陷。

一、最新的研究进展

1、据不完全统计，目前世界上正在研究的小核酸药物有近500种，其中14种药物被批准上市，2021年销量超过25亿美元。

2.根据燃烧咨询数据，预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi以其较为显著的疗效有望实现快速增长，到2025年，预计年将达到55亿美元，复合增长率达到73%。

3、在研究企业中，根据药品数量依次是Ionis Pharmaceuticals（92）、Alnylam Pharmaceuticals（34）、Arrowhead Pharmaceuticals（25）、Sarepta Therapeutics（19）、Sirnaomics（17）、ProQR Therapeutics（16）、Roche（12）、Dicerna Pharmaceuticals（11）、AstraZeneca（11）、Biogen(10)；此外，国内企业瑞博生物、先导生物、齐鲁、天龙医药、海昌生物、吉马基因、腾盛博制药、彭济凯丰都在这一领域布局。

4.在适应症方面，肿瘤研究最多，包括眼病、代谢性疾病、高脂血症、乙型肝炎、假性肥大性肌营养不良、非酒精性脂肪性肝病、心脏病、肌萎缩侧索硬化、囊性纤维化等。

5、现在的地方II/III上述临床阶段的药物统计如下：

二、介绍重点药物

1、Biogen