白细胞介素-1受体相关激酶( )interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK)最初，它指的是前炎性细胞因子白细胞介素-1( IL-1) 诱导能量和白细胞介素-1 受体( IL-1R) 结合了一种丝/苏氨酸激酶，后来发现这种蛋白质和果蝇必须抵抗微生物感染Toll()TLR) 通路上的pelle激酶具有高度同源性。IRAK家族共有4.IRAK -1、IRAK -2、IRAK 4、IRAK –M。IRAK 家族的4个成员都有一个含有丝氨酸和苏氨酸的激酶结构域(KD) 和保守的死亡结构域(DD) ，除IRAK4其他三个以外的IRAKs有一个长C()C-terminal Domain)。其中，IRAK-1、IRAK4在TLR 介导的信号通道起着正向调节作用，IRAK-2、IRAK-M 在TLR在信号通路中， 介导起负调节作用。

结构域介导和接头分子MyD88信号通路中的相互作用是非常重要的。研究表明，TLRs 家族可以根据是否存在，识别不同的微生物配体和内源性配体MyD88参与，可将TLR信号通路分为：MyD88信号通路和依赖型MyD88非依赖信号通路。TLRs /IL-1R与配体结合后，募集MyD88 分子，MyD88 通过其N进一步募集了终端死亡结构域IRAK4，IRAK4 通过自身的磷酸化反应激活激酶活性，激活其基物IRAK1，IRAK1 随后磷酸化，形状发生变化，导致亲和力下降，与受体复合物分离，并与受体复合物分离TRAF6形成复合物，导致TRAF6 通过转移蛋白质进一步发生低聚作用TAB活化生长因子B活化激酶和NF-κB诱导激酶()NIK) ，NIK 随即活化IkB 激酶( IKK) 复合物，IKK磷酸化后的复合物IkB，磷酸化的IkB 然后降解，从而消除了对NF-κB有抑制作用，导致NF-κB活化，活化NF-κB导致促炎细胞因子基因细胞因子基因的转录和表达。

IRAK4 分子在TLRs/IL-1R除了经典的激活下游之外， 介导的信号通路的作用NF-κB 及AP-1除了转录因子、诱导炎症因子、细胞因子、趋化因子的表达，还有研究发现，IRAK4可以增强表达LPS 诱导的NADPH下游诱导氧化酶活性p38 MAPK信号转导。IRAK4 分子的生物学功能进一步扩大，不仅仅局限于TLRs /IL-1R 介导的信号通道广泛参与细胞内反应的网络调节。目前，开发IRAK4抗炎和肿瘤研究药物的靶向方向IRAK4抑制作用的小分子药物是主要的，药物类型是针对的IRAK4除单靶点或多靶点抑制剂外，PROTAC这也是一个重要的方向。

一、最新的研究进展

1、据不完全统计，目前世界正在研究IRAK430多种药物，其中大部分处于临床早期；II期临床3个，I/II期临床1个，I临床7个，临床19个。

2、适应症方面，自身免疫性疾病发展最多，其次是癌症，包括化脓性汗腺炎、特应性皮炎、慢性肾病、酒渣鼻、盆腔炎、新冠肺炎感染、脓毒症等。

3、包括辉瑞在内的研究企业Rigel、Nimbus、Kymera、拜耳、赛诺菲、百时美施贵宝Aurigene、TG Therapeutics、Ligand Pharmaceuticals等等都是在这个领域进行布局。

4、目前正在研究的药物统计如下：

二、介绍重点药物

1、吉利德：GS-5718

GS-5718 是吉利德发展的一种有效的选择性发展IRAK4治疗炎症性疾病的抑制剂正在临床开发中。人体评估GS-5718药代动力学、安全性和耐受性试验表明，研究人员在所有评估剂量水平上通常具有良好的耐受性；AE 的严重程度是轻微的，在使用中GS-5718 的受试者没有观察到限制性毒性的剂量，严重的AE或临床相关心电图或生命体征异常。

2、辉瑞：PF-06650833

PF-06650833辉瑞开发的有效性和选择性IRAK4抑制剂，对于那些对活性类风湿性关节炎和甲氨蝶呤反应不足的患者的疗效和安全性II在临床试验中，研究表明使用不同剂量的 12 周PF-06650833中度至重度RA患者的临床疾病得分均优于安慰剂。感染和感染是最常见的药物相关不良事件，无死亡。

3、Curis：emavusertib

Emavusertib （CA-4948）是由Curis 开发的IRAK42021年6月举行的欧洲血液学协会2021 激酶抑制剂（EHA）在急性髓细胞性白血病中（AML）骨髓增生异常综合征（MDS）1/2期临床更新数据，包括9名基线原始细胞计数增加的患者，可以评估8名骨髓原始细胞减少，并观察到4项重要研究成果，如客观缓解。然而，今年4月，我们正在研究不同剂量的口服 emavusertib复发或难治性与阿扎胞苷或维奈托联合使用AML或者在高危骨髓增生异常患者的试验中，一名患者死于多种疾病，FDA要求暂停招募新参与者。

4、Rigel：R289

R289是由Rigel Pharmaceuticals （简称“Rigel)一种口服，强效和选择性IRAK1/4R835活性在各种炎症性疾病动物模型中表现出来IRAK4与选择性抑制剂相比，R835 对 IRAK1 和 IRAK4双重作用，能更完全抑制炎性细胞因子。2022年4月，Rigel 正在开展R835针对低风险骨髓增生异常综合征(MDS)针对患者的开放标签 2 研究。

5、Kymera