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Nature子刊论文:实体瘤CAR-T关键挑战及临床I分析死亡病例
发布时间: 2022-05-13 10:44:37

CAR-T 细胞治疗从根本上改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。

CAR-T 治疗在血液肿瘤中的成功激发了人们对该技术在实体瘤中应用的热情。然而,实体瘤的生物学比血液系统恶性肿瘤更复杂。去年6月,Tmunity 停止了其在前列腺癌患者中的 1 期临床试验——因为两名患者死于免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。Tmunity 没有发布任何新闻稿,也没有公布试验的详细分析。

宾夕法尼亚大学的 June 小组上个月在 Nature Medicine 上发表的一篇论文,可能为 Tmunity 研究中的问题提供新的线索,并帮助研究人员在未来的 CAR-T 试验中避免死亡或其他严重毒性。

研究中的 CAR-T 设计

该文章中的研究是 Tmunity 公司项目的前身,使用了几乎相同的 CAR-T 设计,并且一名患者死于治疗。Tmunity 对治疗进行了两项调整以避免宾夕法尼亚大学研究中发现的毒性:1)他们改变了剂量,2)并改变了患者接受 CAR-T 治疗前的医生处置方法。

实体瘤 CAR-T 细胞治疗最困难的理想靶点问题,June 小组和 Tmunity 的 CAR-T 产品也没有圆满解决。血液癌症通常表达单一的、特异性的肿瘤相关抗原,而实体瘤具有显著的抗原异质性。而且许多与实体瘤相关的抗原也在健康组织上表达,增加了脱靶不良事件的风险。June 等人研究的 CAR-T 是靶向前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA),该蛋白在前列腺组织中表达,在外周和中枢神经系统、小肠和唾液腺组织中表达程度较低。

CAR-T 治疗应用于前列腺癌或乳腺癌的另一个关键挑战是,实体瘤通常已经进化出一种机制使 T 细胞远离所谓的肿瘤微环境。通过分泌大量 TGF-β,充当 T 细胞的“折返”信号。文章中和 Tmunity 的 CAR-T 上表达“负性” TFG-β 受体,基本上它们使 T 细胞无法接收“折返”信号,以提高 CAR-T 细胞在实体瘤中的穿透力。但理论上它也带来了风险,“折返”信号本身是机体用来确保T细胞不会在清除感染细胞时过分“热情”而清除健康细胞。如果 CAR-T 细胞不能接收这些信号,可能会失控攻击的不仅仅是肿瘤细胞。

试验设计

尽管有很多 CAR-T 细胞疗法的临床试验在进行,但都处于早期阶段,且很少有人报告任何结果。文中的研究,靶向 PSMA 且携带负性 TGF-β 受体的针对转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的 CAR-T 细胞治疗的1期单中心临床试验(NCT03089203,下述以“CART-PSMA-TGFβRDN”作为该试验简称),目的是评估在 3 + 3 剂量递增设计中使用和不使用淋巴细胞清除(LD) 的慢病毒转导 PSMA-TGFβRDN 自体 CAR-T 细胞的安全性和可行性。

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