上海BR790片I期临床试验-BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊治疗非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的临床研究

登记号	CTR20223458	试验状态	进行中
申请人联系人	陈晓	首次公示信息日期	2022-12-30
申请人名称	上海歌斐木生物医药科技有限公司

登记号	CTR20223458
相关登记号	暂无
药物名称	BR790片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往至少接受过2线标准治疗后出现疾病进展的局部晚期或复发转移性驱动基因(驱动基因EGFR、ALK、ROS等)阴性的非小细胞肺癌。
试验专业题目	评价BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的多中心、开放I/IIa期临床研究
试验通俗题目	BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊治疗非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的临床研究
试验方案编号	BR790-103	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2022-07-13	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	陈晓	联系人座机	010-84682600	联系人手机号	13811999030
联系人Email	chenxiao@gfmbiotech.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区新源里16号琨莎中心3座9层	联系人邮编	100027

主要目的： 第一阶段（剂量递增阶段）: 评价BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性，确定联合治疗的最大耐受剂量和推荐的II期临床试验联合治疗的剂量； 第二阶段（剂量扩展阶段）: 评价BR790片联合盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的有效性（按照实体瘤评价标准RECIST V1.1进行评估）。 次要目的：评价联合给药时BR790和安罗替尼的药代动力学（PK）特征，以及初步评价两药联合使用时安罗替尼对BR790 PK的影响。 探索性目的： 1、回顾性分析肿瘤KRAS、BRAF、NF1等基因异常与疗效之间的关系； 2、探索剂量-暴露-响应之间的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿受试，并签署知情同意书； 2 年龄≥18周岁且≤75周岁； 3 组织学或细胞学确诊的，既往至少接受过2线标准治疗后出现疾病进展的局部晚期或复发转移性驱动基因阴性(驱动基因EGFR、ALK、ROS等)非小细胞肺癌；[注：首次给药前需提供可检测的标本（肿瘤组织）进行驱动基因EGFR、ALK、ROS检测，若既往有相关检测结果证明性文件，可不需要重复检测]； 4 根据RECIST V1.1，至少有一个可测量的肿瘤靶病灶； 5 ECOG≤1； 6 预计生存期≥3个月； 7 男性受试者必须同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器等）； 8 有生育能力的女性受试者在入组前7天内的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为绝经至少2年或筛选前至少1年行结扎手术、全子宫切除术或者双侧卵巢切除术者。
排除标准	1 有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎受试者；n（注：如果受试者在试验筛选前完成了CNS转移的放疗或手术，且放疗或术后受试者的神经系统稳定≥4周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要糖皮质激素/类固醇等药物进行治疗），则可以参与本研究；） 2 5年内有其他原发性恶性肿瘤病史的受试者（已经治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤除外），如果5年或5年以上没有疾病证据且不需要接受治疗的其他原发肿瘤受试者可以参加研究； 3 具有无法控制中到大量的积液（如胸腔、心包、腹腔积液）； 4 病理诊断为中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血（>50毫升/天）的非小细胞肺癌； 5 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管周围或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的患者； 6 有明显临床意义的出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线粪便潜血++及以上，或患有血管炎；或应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（≤1mg/d），小剂量肝素（≤1.2万U/d）或小剂量阿司匹林（≤100mg/d）； 7 首次给药前6个月内存在需要药物治疗的甲状腺功能异常，且即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能恢复正常或者无临床意义状态； 8 存在任何重度和/或未能控制疾病的患者，例如：活动性或未能控制的严重感染（≥NCI CTC AE 2级感染）；肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病；肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析；未控制的高钙血症（大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN），或需要继续双磷酸盐治疗的症状性高钙血症；糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）等； 9 存在长期未愈合的伤口、溃疡或骨折； 10 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或HIV病毒检测阳性；或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性，且HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV-RNA检测值超过正常值上限；对于经抗病毒治疗后，降低至正常值范围以内，可以纳入）；活动性肺结核等； 11 接受过异体器官移植（角膜移植除外），造血干细胞移植或骨髓移植者； 12 既往或目前存在视网膜静脉阻塞、浆液性视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性视网膜病变、新生血管性黄斑变性疾病； 13 具有可能影响试验药物的吸收、分布、代谢、排泄等因素的患者，如吞咽困难、慢性腹泻、克罗恩病、活动性胃溃疡、需要长期进行静脉营养治疗、溃疡性结肠炎或肠梗阻等； 14 基线期时没有足够的器官功能储备，符合下列至少一项标准：n1）中性粒细胞计数绝对值（ANC）1.5×ULN；n5）如果受试者无肝转移，ALT、AST>2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST>5×ULN；n6）血清肌酐（Cr）>1.5×ULN；n7）尿常规提示尿蛋白≥++，或确认24小时尿蛋白≥1.0g；n8）凝血酶原时间国际标准化比值（INR）＞1.5×ULN或凝血酶时间（PT）＞1.5ULN或活化部分凝血活酶时间（APTT）>1.5×ULN。 15 心脏功能受损或有临床意义的心脑血管疾病受试者，包括下列任何一种：n1）Fridericia法校正基线QT间期（QTcF）>480ms或有先天性QT间期延长综合征；n2）超声心动图评价结果显示左心室射血分数2级的充血性心力衰竭、需要心脏移植等（见附录3）；n4）血压控制不理想（收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90 mmHg）；n5）首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、或其他3级及以上心脑血管事件；n6）首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。 16 已知对试验药物或类似化合物过敏或过敏体质的受试者； 17 哺乳期、妊娠期女性； 18 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；或有精神障碍者； 19 既往使用过其他SHP2抑制剂者（例如TNO-155、JAB-3312、JAB-3068、RLY-1971、RMC-4630等）； 20 既往使用盐酸安罗替尼胶囊或其他抗肿瘤血管生成的小分子药物（（如阿帕替尼、索凡替尼、呋喹替尼等）过程中出现首次疗效评估为疾病进展，或者出现了≥3级不良反应，或者距离上次治疗不足6个月； 21 首次研究用药前4周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受过下列抗肿瘤治疗：化疗、放疗（除外控制局部疼痛的姑息性放疗且放疗区域不包括拟定的靶病灶）、免疫治疗、内分泌治疗、生物治疗等； 22 首次研究用药前接受其他抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1级（NCI CTCAE V5.0，脱发或2级的外周神经病变等研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）； 23 首次研究用药前2周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受中等或强效CYP3A和/或CYP1A2诱导剂或抑制剂的受试者（见附录4）； 24 首次研究用药前4周内进行过大型手术且未完全恢复，或有明显创伤性损伤； 25 首次研究用药前4周内使用过其他药物临床试验的研究药物； 26 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BR790片 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:5mg、20mg 用法用量:每天一次，空腹给药 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期的每天口服BR790片。 2 中文通用名:盐酸安罗替尼胶囊 英文通用名:AnlotinibHydrochlorideCapsules 商品名称:福可维 剂型:胶囊 规格:8mg、10mg 用法用量:每天一次，空腹给药 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。连续服药2周，停药1周。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：DLT的发生率，确定联合治疗的MTD，明确联合治疗的RP2D；n第二阶段：评价联合用药治疗NSCLC的ORR。 第一周期给药后 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1、DCR、PFS、DoR、OS等；n2、不良事件、实验室检查、体格检查、ECG、生命体征、体重、ECOG评分；n3、PK终点 1、筛选期、治疗期间每6周1次、治疗结束时；n2、筛选期至治疗结束；n3、C1D-1和C1D14给药前及给药后，C3D1/C5D1给药前及给药后 有效性指标+安全性指标

1	姓名	韩宝惠	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13817833343	Email	18930858216@163.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区淮海西路241号
	邮编	200000	单位名称	上海市胸科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	韩宝惠	中国	上海市	上海市
2	徐州市中心医院	韩亮	中国	江苏省	徐州市
3	浙江大学医学院附属第一医院	周建娅	中国	浙江省	杭州市
4	南充市中心医院	胡欣	中国	四川省	南充市
5	浙江省台州医院	吕冬青	中国	浙江省	台州市
6	四川大学华西医院	郑莉; 丁振宇	中国	四川省	成都市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医院伦理委员会	修改后同意	2022-12-07

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 90 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；